Různé formy huntingtinu v nejvíce postižených orgánech; mozku a varlatech transgenních miniprasat

English version

Autoři: D. Vidinska ^1,2; J. Motlik ¹; Z. Ellederová ¹
Působiště autorů: Laboratory of Cell Regeneration and Plasticity, Institute of Animal Physiology and Genetics, AS CR, v. v. i., Libechov, Czech Republic ¹; Department of Cell Biology, Faculty of Science, Charles University in Prague, Czech Republic ²
Vyšlo v časopise: Cesk Slov Neurol N 2015; 78/111(Supplementum 2): 66-69
doi: https://doi.org/10.14735/amcsnn20152S66

Souhrn

Huntingtonova nemoc (HD) je neurodegenerativní porucha způsobená elongací CAG repetic v genu kódující protein huntingtin (Htt). U pacientů jsou v postižených tkáních přítomny vedle monomerní formy hlavně N‑ koncové fragmenty, oligomery a polymery mutovaného huntingtinu (mtHtt), oproti tomu samotná monomerní forma mtHtt je exprimována v podstatě ve všech buňkách. Nejvíce postižené tkáně jsou bazální ganglia a mozková kůra. V této studii jsme analyzovali přítomnost N‑ koncových fragmentů a oligomerů Htt v různých tkáních 24- a 36měsíčních transgenních (TgHD) miniprasat exprimujících N‑ koncovou část lidského mutovaného huntingtinu a jejich zdravých sourozenců. Zjistili jsme, že mozková kůra a varlata na rozdíl od svalu a srdce TgHD miniprasat obsahují kromě monomerní formy i N‑ koncové fragmenty a oligomerní smíry. Ve svalech z 36 měsíčních TgHD miniprasat však již začíná mírná fragmentace. Tato zjištění napodobují časnou progresi onemocnění u lidí, a proto miniprase poskytuje slibný model pro terapeutické testování HD.

Klíčová slova:
Huntingtonova nemoc – transgenní miniprasečí model – mutovaný huntingtin –proteinové fragmenty – oligomerní struktury

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Zdroje

1. Ross CA, Tabrizi SJ. Huntington‘s disease: from molecular pathogenesis to clinical treatment. Lancet Neurol 2011; 10(1): 83– 98. doi: 10.1016/ S1474‑ 4422(10)70245‑ 3.

2. DiFiglia M, Sapp E, Chase KO, Davies SW, Bates GP, Vonsattel JP et al. Aggregation of huntingtin in neuronal intranuclear inclusions and dystrophic neurites in brain. Science 1997; 277(5334): 1990– 1993.

3. Becher MW, Kotzuk JA, Sharp AH, Davies SW, Bates GP, Price DL et al. Intranuclear neuronal inclusions in Huntington‘s disease and dentatorubral and pallidoluysian atrophy: correlation between the density of inclusions and IT15 CAG triplet repeat length. Neurobiol Dis 1998; 4(6): 387– 397.

4. Arrasate M, Mitra S, Schweitzer ES, Segal MR, Finkbeiner S. Inclusion body formation reduces levels of mutant huntingtin and the risk of neuronal death. Nature 2004; 431(7010): 805– 810.

5. Hackam AS, Singaraja R, Wellington CL, Metzler M, McCutcheon K, Zhang T et al. The influence of huntingtin protein size on nuclear localization and cellular toxicity. J Cell Biol 1998; 141(5): 1097– 1105.

6. Lajoie P, Snapp EL. Formation and toxicity of soluble polyglutamine oligomers in living cells. PLoS One 2010; 5(12): e15245. doi: 10.1371/ journal.pone.0015245.

7. Sathasivam K, Neueder A, Gipson TA, Landles C, Benjamin AC, Bondulich MK et al. Aberrant splicing of HTT generates the pathogenic exon 1 protein in Huntington‘s disease. Proc Natl Sci U S A 2013; 110(6): 2366– 2370. doi: 10.1073/ pnas.1221891110.

8. Baxa M, Hruska‑ Plochan M, Juhas S, Vodicka P, Pavlok A,Juhasova J et al. A transgenic minipig model of Huntington‘s disease. J Huntingtons Dis 2013; 2(1): 47– 68. doi: 10.3233/ JHD‑ 130001.

9. Macakova M, Bohuslavova B, Vochozkova P, Pavlok A,Sedlackova M, Vidinska D et al. Mutated huntingtin causes testicular pathology in transgenic minipig boars. Submitted to Neurodegener Dis 2015. Unpublished.

10. Miller JP, Holcomb J, Al‑ Ramahi I, de Haro M, Gafni J, Zhang N et al. Matrix metalloproteinases are modifiers of huntingtin proteolysis and toxicity in Huntington‘s disease. Neuron 2010; 67(2): 199– 212. doi: 10.1016/ j.neuron.2010.06.021.

11. Van Raamsdonk JM, Murphy Z, Selva DM, Hamidizadeh R, Pearson J, Petersen A et al. Testicular degeneration in Huntington‘s disease. Neurobio Dis 2007; 26(3): 512– 520.

12. Guo J, Zhu P, Wu C, Yu L, Zhao S, Gu X. In silico analysis indicates a similar gene expression pattern between human brain and testis. Cyt Gen Res 2003; 103(1– 2): 58– 62.

13. Hoffner G, Souès S, Djian P. Aggregation of expanded huntingtin in the brains of patients with Huntington‘sdisease. Prion 2007; 1(1): 26– 31.