Takrin a jeho deriváty v terapii Alzheimerovy choroby

Souhrn

Inhibitory cholinesteras mají příznivý vliv na kognitivní, funkční i behaviorální projevy Alzheimerovy choroby (AD) a v současné době představují téměř výhradně jedinou skupinu léčiv používaných pro terapii tohoto onemocnění. Tři z nich jsou schváleny k užívání americkou agenturou Food and Drug Administration – donepezil, rivastigmin a galantamin. Kromě inhibitorů cholinesteras se dále používá memantin, který je představitelem N-methyl-D-aspartátových (NMDA) nekompetitivních antagonistů. Takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin) se stal prvním schváleným inhibitorem cholinesteras pro léčbu AD. Jeho nežádoucí účinky, zejména hepatotoxicita a gastrointestinální potíže, však limitují jeho další využití. Nové deriváty takrinu jsou intenzivně zkoumány ve snaze najít látky s nižší toxicitou a postihující více patologických mechanismů účastnících se AD. Předkládaná práce sumarizuje dosud publikované strukturní aspekty takrinových derivátů a zaměřuje se na jejich vybrané biologické vlastnosti. Jednotlivé sloučeniny jsou rozčleněny dle strukturních aspektů do tří základních skupin, které jsou diskutovány.

Klíčová slova:
Alzheimerova choroba • takrin a jeho deriváty • acetylcholinesterasa • inhibitor

Alzheimerova choroba

Alzheimerova choroba (AD) patří mezi nejčastější formy demence. Její nepředvídatelnost a dosud neznámá etiologie ji činí stále větším problémem, nejen po stránce zdravotní, ale i po stránce sociální či ekonomické. AD většinou končí po 3–10 letech od stanovení diagnózy letálně^{1, 2)}.

Celosvětově zaujímá AD pátou nejrozšířenější příčinu úmrtí u lidí starších 65 let. Případy úmrtí zapříčiněné AD dramaticky narůstají. Mezi roky 2000 a 2008 bylo zaznamenáno 66 % případů úmrtí způsobených AD. Pro srovnání, případů úmrtí z důvodů srdečního selhání bylo okolo 13 %, mozkové příhody 20 % a úmrtí v důsledku rakoviny prostaty okolo 8 %^{1, 2)}.

V Americe je odhadováno 5,4 milionů pacientů s AD, přičemž 200 000 z nich je mladších 65 let (AD s časným začátkem), celkový počet demencí ve světě je v současné době odhadován ke 35,6 milionu lidí. Do roku 2050 se předpokládá nárůst až na 115,4 milionů pacientů¹⁾. Nejrizikovější populací jsou osoby starší 85 let (více než 50 % případů AD). V České republice je odhadováno, že touto chorobou trpí přibližně 125 000 obyvatel, v rámci Evropské unie je to pak 6 milionů a toto číslo se s největší pravděpodobností do roku 2050 zdvojnásobí^3–6). Všechna výše zmíněná data podtrhují závažnost AD, přičemž dosud nebyla vyvinuta efektivní terapie AD. Hlavním důvodem jsou omezené znalosti základní patofyziologie AD. Ačkoliv v posledních 30 letech bylo dosaženo velkého pokroku na úrovni biologické, biochemické, toxikologické, tak i v oblasti farmaceutického výzkumu, zvažované terapeutické postupy selhávají nebo intervenují až příliš pozdě v průběhu nemoci^{1, 4)}.

Cholinergní teorie

Cholinergní hypotéza představuje první a dodnes přijímanou teorii vysvětlující podstatu vzniku AD. Téměř všechna současně používaná léčiva k mírnění symptomatických projevů všech forem AD se o ni opírají^{7, 8)}. Tato teorie vychází z poznatků ztráty cholinergní aktivity pozorované u pacientů s AD a z experimentálních studií na lidech i primátech. Tyto studie našly úzkou souvislost mezi rolí neuromediátoru acetylcholinu (ACh) a schopností učení a pamatování si⁹⁾. Z blokády centrálního cholinergního systému skopolaminem u mladých jedinců lze vypozorovat podobné příznaky demence jako v populaci jedinců postižených AD. Tento paměťový deficit může být navrácen do normálního stavu použitím inhibitorů cholinesteras, např. fysostigminem¹⁰⁾. Tato experimentální studie vedla ke klinickým studiím jiného typu sloučenin, reverzibilních inhibitorů cholinesteras, které zaznamenaly největší příslib pro léčbu deficitních paměťových funkcí u pacientů s AD.

Při detailnějším pohledu na deficitní cholinergní systém při AD byla pozorována narušená signalizace z populace neuronů vycházející z bazální části předního mozku a Meynertova jádra do mozkové kůry a hipokampu. Rovněž koncentrace a aktivita cholinacetyltransferasy (ChAT) zodpovědné za tvorbu ACh se v průběhu AD významně snižuje v oblastech mozkové kůry a hipokampu^11–13). Ve stejných částech mozku pak bylo také potlačeno uvolňování ACh navozené depolarizací a dále byl snížen uptake cholinu do nervových zakončení, který je potřebný k doplnění zásob pro resyntézu nového ACh. Pokud vezmeme v úvahu, že prvotním ukazatelem AD jsou narušené paměťové funkce, pak výše zmíněná role ACh při cholinergní transmisi a jeho důležitost pro kognitivní funkce podporuje tyto závěry¹⁴⁾. Všechna tato pozorování položila základ cholinergní teorii, kterou poprvé shrnul v roce 1982 ve své práci Bartus et al.¹⁵⁾. Tato práce dodnes plně reflektuje vztah mezi cholinergní hypotézou, věkově závislou cholinergní dysfunkcí a demencí typu AD.

Takrin a jeho deriváty

Od první syntézy takrinu (1945) bylo připraveno velké množství takrinových analogů, které byly testovány nejen pro svůj potenciál v léčbě AD¹⁶⁾. Takrin samotný disponuje skvělými biologickými vlastnostmi, mezi které patří inhibice acetylcholiensterasy (AChE, EC 3.1.1.7) v nM koncentraci a snadný prostup přes hematoencefalickou bariéru, který je pravděpodobně spojený s acetyl-L-karnitinovým transportním systémem^{17, 18)}. Současně připravované deriváty s ohledem na AD lze rozdělit do tří skupin. První je zastoupena monotakrinovými deriváty, ve kterých je různě modifikován základní skelet. Druhou skupinu prezentují homodimery takrinu. Tyto sloučeniny působí převážně pouze inhibičně na cholinesterasy (ChE) a jsou zpravidla symetrickými molekulami. Třetí skupina, která v posledních letech zaznamenala největší nárůst, je představována heterodimery takrinu. Zejména poslední jmenovaná skupina sdružuje sloučeniny s různým farmakologickým účinkem, zpravidla výhodným pro léčbu AD. Homodimery i heterodimery jsou shodně připravovány na podkladě poznatků o duální inhibici acetylcholinesterasy (AChE). Ta je výhodná zejména díky zesílenému účinku na AChE (efektivní koncentrace v řádu nM) a zpravidla i dlouhodobějšímu působení. Další výhodou přímo související s duální inhibicí těchto sloučenin je schopnost zamezit formování fibril proteinu β-amyloidu (Aβ) indukovaného prostřednictvím periferní anionické (aromatické) části AChE¹⁹⁾. Spojení dvou sloučenin s rozdílným farmakologickým profilem má však i další nesporné výhody. Předně vzniká nová entita schopná působit na další cíle, které ovlivňují patologii dané nemoci, což je výhodné u multifaktoriálních onemocnění, tedy i u AD.

Monotakrinové inhibitory

Velká srovnávací studie monotakrinových inhibitorů (1) byla provedena Recanatini et al. Deriváty se lišily substitucí v poloze 6, 7 a 9 takrinového skeletu. Nejvyšší afinitu k AChE ukázala analoga substituovaná v poloze 6 CH₃-, NO₂- nebo Cl skupinami (nejvyšší 6-Cl: IC₅₀ = 9,9 nM). Zavedení Cl do obou poloh základního skeletu (6 i 7) vedlo ke sloučeninám s nízkou účinností. Objemné substituenty v poloze 9, jako je např. benzyl, rovněž snižují afinitu k AChE, naopak n-heptyl v této poloze zvyšuje účinnost²⁰⁾. Pro polohy 6 a 7, elektronakceptorové (např. NO₂–) substituenty zvyšovaly účinnost, zatímco elektrondonorové (např. benzyl) substituenty snižují inhibiční potenciál (obr. 1).

Chirálními terpenickými monotakriny (2) a jejich aktivitou se zabývali Pisoni et al. (obr. 2)²¹⁾. Výchozí sloučeninou pro syntézu byl keton v opticky aktivní formě. Objemnější substituenty v poloze 1 vyústily v méně účinné inhibitory AChE. Zajímavý inhibiční potenciál vykázal sedmičlenný derivát s karbonylovou funkcí 2e (derivát 2e: IC₅₀ = 288 nM), molekula 2d dokonce převýšila inhibiční schopnost takrinu (IC₅₀ = 61 nM).

Další sérií sloučenin připravených slovenským pracovištěm v Košicích jsou monotakrinové deriváty lišící se substitucí v poloze 9²²⁾. Porovnávány byly thiomočovinové nebo močovinové deriváty (3) vázané na základní skelet takrinu nebo analoga bez těchto funkcí (4). Sledován byl také vliv připojeného heterocyklického systému nebo dimethylaminoskupiny (obr. 3). Nejvyšší afinitu k AChE prokázal morfolinový derivát navázaný přes močovinovou funkční skupinu (IC₅₀ = 972 nM) k takrinovému základu. Furanový derivát vázaný přes methylenový můstek k amino skupině takrinu vykázal nejlepší hodnotu IC₅₀ k BChE (20, μμM).

Takrindihydropyridinovou řadu (zkráceně takripyriny, 5) lze považovat za přechod od monotakrinů k duálně působícím inhibitorům AChE. Jak již název těchto sloučenin napovídá, jedná se o sérii látek sdružující jak inhibičně působící část molekuly vůči ChE (takrin), tak i dihydropyridinové uskupení antagonisticky působící na kalciovém kanálu (obr. 4). Blokátory kalciových kanálů mají silný neuroprotektivní účinek, který zůstává zachován i v molekule takripyrinů^{23, 24)}.

Takripyriny mající na benzenovém jádře v poloze 3 methoxy skupinu prokázaly nejvyšší účinnost vůči AChE (IC₅₀ = 58 nM). Všechny inhibitory v této sérii shodně vykazovaly vysokou selektivitu k AChE^{23, 24)}.

Další početnou skupinu takrinových sloučenin představují inhibitory AChE s nitrilovou skupinou v poloze 7 (obr. 5) (6). Vysokou účinnost i selektivitu k AChE měl derivát s dimethylaminovým uskupením v poloze 6 (IC₅₀ = 14 nM). Podobně jako předchozí série takripyrinů i tyto sloučeniny působí neuroprotektivně²⁵⁾.

7-methoxytakrin (7-MEOTA) (obr. 6) byl vyvinut v České republice jako méně toxický derivát takrinu při zachování farmakologického profilu²⁶⁾. Nižší toxicita 7-MEOTA je vysvětlována pomocí hlavního metabolitu, 7-hydroxytakrinu, rovněž farmakologicky účinného analoga, který vzniká v organismu demetylací. 7-hydroxytakrin je následně konjugován s kyselinou glukuronovou a exkretován močí²⁷⁾. V rámci pokračování výzkumu se 7-MEOTA byly připraveny jeho nové deriváty, které se liší substitucí v poloze 9. Některé z nich převýšily účinnost 7-MEOTA i takrinu (obr. 6) (7)^28–31).

Bezesporu nejzajímavější sérií v oblasti monotakrinových látek jsou hupriny (obr. 11, 11). V jejich struktuře můžeme nalézt jak takrinový, tak i huperzinový fragment. V rámci studie vztahů mezi strukturou a účinkem byla připravena velká řada derivátů lišící se substitucí v takrinové i huperzinové části molekuly. Tato analoga předčila referenční látky (huperzin A, takrin) nejen v inhibičních vlastnostech vůči AChE a BChE, ale i v dalších biologických vlastnostech (inhibice agregace Aβ, antioxidační vlastnosti, chelatace těžkých kovů aj.)^32–36).

Takrinové homodimery

První homodimery takrinu byly nejprve navrženy a následně i připraveny Pangem et al. v roce 1996³⁷⁾. Předlohovou strukturou se stal bis-7-takrin (8: IC_50/AChE = 0.81 nM, IC_50/BChE = 5,66 nM) (obr. 7). Metodou molekulového modelování byla vypočítána jeho prostorová orientace v AChE z Torpedo californica (obr. 8)³⁸⁾. Preklinické studie odhalily nízkou perorální dostupnost bis-7-takrinu kvůli špatnému přechodu přes intestinální bariéru a vysokou míru hepatální transformace. Po i. m. aplikaci na myších dosáhl maxima plazmatické koncentrace za 15 minut a snadno prostoupil hematoencefalickou bariérou³⁹⁾. Bis-7-takrin splňuje předpoklad duální inhibice – váže se v periferním anionickém místě i katalytickém místě AChE (obr. 8)38). Z dalších účinků lze zmínit i slabé neuroprotektivní vlastnosti docílené inhibicí NMDA receptorů a neuronální NO synthasy. Mezi jeho pozitivní účinky lze zařadit i inhibici β-sekretasy (BACE-1) a antagonismus na GABA-ergních receptorech typu A^40–42).

V souvislosti s připraveným bis-7-takrinem a jeho dobrými biologickými vlastnostmi byly nasyntetizovány a in vitro testovány zdvojené deriváty 7-MEOTA (9). Žádný z nich však nepřekonal aktivitu samotného takrinu ani bis-7-takrinu, což je pravděpodobně dáno nemožností volné rotace díky přemostění základního skeletu přes dva methylenové můstky (obr. 9)⁴³⁾.

Takrinové heterodimery

Takrinové heterodimery představují nejširší a v současnosti nejvíce studovanou skupinu sloučenin. Podnět k jejich výzkumu přinesla syntéza a následně zjištěné biologické vlastnosti bis‑7‑takrinu. Základní skelet takrinu bývá u některých derivátů v této skupině nahrazen 6‑chlortakrinem, který více inhibuje AChE (IC₅₀ = 8,32 nM)^{44, 45)}.

Na průkopnickou studii s bis-7-takrinem navázaly další práce, ve kterých dochází k pozvolnému přechodu k takrinovým heterodimerům^46–51). Donepezil-takriny (10) byly publikovány D. Alonsem v roce 200546). Tyto hybridy se liší délkou spojovacího řetězce, nasyceností takrinového kruhu i charakterem spojovací funkční skupiny (obr. 10). Nejlepší výsledek v této sérii vykázala sloučenina s akridinovým základem připojená k donepezilové části (prezentované ftalimidem) přes osm methylenových skupin.

Další skupinou jsou heterodimery takrinu s huperzinem, které byly připraveny již v roce 1999, a navázaly tak na úspěšnou sérii huprinů (11, hybridní sloučeniny takrinu s huperzinem). Huperzin (obr. 11) je přírodní látka izolovaná z plavuně Huperzia serrata, která se odedávna využívá v čínském lidovém léčitelství. V některých oblastech světa dosáhla již klinické praxe (zejména v asijských státech), ve zbytku světa se nachází ve druhé fázi klinického testování. Svou pozornost přitahuje díky mnohočetným příznivým vlivům na organismus – působí protizánětlivě, antioxidačně, Aβ‑antiagregačně apod. V sérii takrin‑huperzinů (12) všechna nová analoga předčila ve své aktivitě předlohovou strukturu huperzinu A na AChE a dosáhla inhibičních koncentrací v řádu nM. Nejúčinnější sloučenina měla ve spojovacím řetězci 10 methylenových skupin⁵²⁾.

Jiná série sloučenin je představována heterodimery na bázi takrin-ferulové kyseliny (obr. 12) (13). Spojení takrinu v tomto případě přineslo nejen očekávané zvýšení inhibičního potenciálu vůči ChE, ale i zavedení výrazných antioxidačních schopností (dáno vlastnostmi kyseliny ferulové) a Aβ antiagregační schopnosti vyplývající z duální inhibice AChE^53–56). Nejvyšší anti-AChE aktivitu projevila molekula s pěti uhlíky ve spojovacím řetězci, která více než desetkrát překonala takrin v jeho účinnosti na AChE (IC₅₀ = 4,4 nM). O jednu methylenovou skupinu vyšší homolog byl dále studován z hlediska přechodu přes hematoencefalickou bariéru (HEB). Tento derivát zmírňuje skopolaminem navozenou paměťovou dysfunkci, z čehož lze předpokládat prostup látek této série přes HEB⁵⁷⁾.

Další zajímavou skupinou jsou takrin-melatoninové heterodimery (obr. 13) (14)⁵⁸⁾. V průběhu AD ubývají antioxidační schopnosti celého organismu, a nervový systém je tak náchylný k neurodegeneraci⁵⁹⁾. Současný výzkum odhalil důležitou účast hormonu melatoninu v antioxidačních pochodech v průběhu AD. Jedná se o epifyzární hormon, jehož hladina s progresí onemocnění klesá⁶⁰⁾. Melatonin rovněž stimuluje endogenní antioxidativní enzymy, zlepšuje energetickou bilanci mitochondrií, snižuje míru hyperfosforylace a má neuroprotektivní vlastnosti anti-agregačním působením proti Aβ⁶¹⁾. V připravené sérii je řada molekul s duálním mechanismem účinku na AChE (efektivní sub-nM koncentrace), všechny shodně vykázaly silné antioxidační vlastnosti a Aβ antiagregační schopnosti. Na základě testů umělé semipermeabilní membrány prochází převážná většina takrin-melaninových analog přes HEB⁶²⁾.

Karvedilol je látkou používanou k hypertenzní léčbě. Kromě toho disponuje i neuroprotektivními vlastnostmi dané slabou afinitou k NMDA receptorům⁶³⁾. Kombinace karbazolové části karvedilolu s 6-chlortakrinem dala vznik tzv. karvedilol-takrinové (15) skupině sloučenin (obr. 14). Všechny připravené látky z této série inhibují selektivně AChE, největší potenciál demonstrovala molekula s pěti methylenovými můstky ve spojovacím řetězci (IC₅₀ = 1,54 nM). Tyto sloučeniny rovněž inhibují agregaci Aβ, a to jak indukovanou AChE, tak i autoagregačními pochody tohoto proteinu. Za zmínku stojí i antioxidační působení a již výše uvedené antagonistické působení na NMDA receptory⁶⁴⁾.

Oxid dusnatý (NO) má důležitou fyziologickou funkci v CNS, kde působí jako mediátor v imunitním systému, vazomotorice i neurotransmisi⁶⁵⁾. Při narušení jeho rovnováhy v organismu v průběhu AD hovoříme o tzv. nitrooxidativním stresu. V roce 2008 byla připravena série takrin-NO donorů (obr. 15). Chemicky se jedná o skupinu esterů kyseliny dusičné, které po aktivaci v organismu uvolňují NO. Všechny testované látky této řady prokázaly silnější inhibiční působení na oba cholinesterasové enzymy oproti takrinu. Při dalších studiích se ukázalo, že zmírňují skopolaminem navozené poruchy paměti, nezatěžují jaterní metabolismus a interagují duálně s AChE⁶⁶⁾. Látky s nejlepšími hodnotami IC₅₀ jsou vyznačeny na obrázku 15 (16a, 16b).

Design další série molekul vzešel ze spojení gallaminu, typického alosterického modulátoru M₂ receptorů, s takrinem (obr. 16) (17). Gallamin je rovněž schopný inhibovat AChE v její periferní anionické části. Všechny deriváty ukázaly inhibiční potenciál v řádu nM koncentrací i vyšší alosterickou afinitu k M₂ receptorům než standardy takrin a gallamin⁶⁷⁾.

Záměnou benzylové části ve struktuře donepezilu takrinem vznikly takrin-donepezily (obr. 17) (18). Donepezil se váže na periferii AChE, zatímco takrin je inhibitor aktivního místa. Nové sloučeniny tak získaly duální mechanismus účinku a vysokou selektivitu k AChE. Tato série molekul si zachovává většinu z donepezilové skeletu (ta je prezentována 5,6‑dimethoxy-2-[(4-piperidinyl)methyl]-1-indanonem). U nových heterodimerů byla rovněž pozitivně hodnocena schopnost inhibovat tvorbu Aβ fibril indukovanou AChE⁶⁸⁾

Propididum dijodid (propidium, 19) je prototypem periferního inhibitoru AChE (obr. 18). Jeho struktura zahrnuje kvartérní amoniovou funkci a aromatickou část a obě z nich mohou interagovat na periferii AChE pomocí kation-π a π-π interakcí. Spojení propidia, resp. jeho derivátu 5‑fenylpyrano[3,2-c]chinolinu, s 6-chlortakrinem (20) přineslo zvýšení inhibiční účinnosti, poměrně vysokou selektivitu k AChE, zabránění formování Aβ fibril indukovaných AChE a μM až nM efektivní koncentrace vůči β‑sekretase (obr. 18). Celá série byla sledována z hlediska prostupu HEB metodou umělé semipermeabilní membrány, přičemž shodně u všech látek byla zaznamenána pozitivní korelace ⁶⁹⁾.

V poslední době se objevují nové práce poukazující na souvislost mezi AD a insuficiencí některých vitaminů, zejména vitaminů řady B⁷⁰⁾. Jedním z nich je niacin (vitamin B3), u kterého byla prováděna rozsáhlá klinická studie v souvislosti s demencí typu AD. Studie naznačila možný protektivní vliv niacinu v rozvoji AD nebo jiného typu demence⁷¹⁾. V návaznosti na tyto poznatky byla připravena série takrin-niacinových derivátů Szymanski et al. (obr. 19) (21). U nich se opět předpokládá duální působení na AChE. Sloučeniny byly dosud testovány pouze na své cholinergní vlastnosti, žádná z nich však nepřekonala aktivitu takrinu pro obě testované ChE. Je však potřeba říci, že zatím se jedná o neucelenou sérii molekul s ohledem na délku spojovacího řetězce⁷²⁾.

Jednou z nejnovějších a zároveň nejvíce prostudovaných sérií sloučenin z hlediska preklinického testování je skupina heterodimerů vzniklá spojením takrinu nebo 6‑chlortakrinu s huprinem Y (22, derivát huperzinu a takrinu) (obr. 20). Takrin-hupriny blokují aktivní i periferní místo AChE, prakticky zcela zamezují agregaci Aβ, a to přímým vlivem na tento peptid nebo skrze inhibici periferního místa AChE. Působí také inhibičně vůči β‑sekretase a na základě modelu umělé membrány (PAMPA-BBB test) prostupují snadno hematoencefalickou bariérou⁷³⁾.

V návaznosti na výše uvedenou sérií thiomočovinových resp. močovinových monotakrinů (viz obr. 3), které vykázaly zajímavou míru selektivity k AChE, byla připravena série duálně působících heterodimerů takrinu obsahující piperazinový fragment ve spojovací části řetězce. Piperazin byl zvolen jako zástupce aminů s širokým biologickým účinkem, ke kterému je z jedné strany připojena terciární amino skupina a ze strany druhé takrinový skelet (obr. 21). Interakce s oběma částmi AChE byla následně potvrzena metodami in silico. Všechny připravené sloučeniny převýšily inhibiční potenciál srovnávacích standardů takrinu a 7-MEOTA pro AChE, efektivní koncentrace takrinu pro BChE nebyla překročena. Zajímavým se profiloval zejména analog 21i (s připojeným takrinem k piperazinu přes amidický můstek), který in vitro vykázal vysokou míru selektivity vůči AChE (obr. 21)⁷⁴⁾.

Závěr

Inhibitory cholinesteras mají v současné době nejrozšířenější zastoupení v terapii AD. Nejvíce probádanou a dále intenzivně zkoumanou skupinu představují inhibitory cholinesteras na bázi takrinu. Pro zvýšení účinnosti vůči AChE bývá takrin často zaměňován za 6‑chlortakrin, pro nižší výskyt nežádoucích účinků je pak používána 7-MEOTA. Prvotní výzkum byl zaměřen na tzv. monotakrinové deriváty, u kterých byl sledován vliv velikosti nasyceného kruhu v takrinovém základu, substituce v různých polohách (zejména 6-,7- a 9-) a v neposlední řadě chiralita (terpenické monotakriny). Velkým mezníkem ve vývoji předznamenala syntéza bis-7-takrinu, prvního duálně působícího homodimerního analoga. U této sloučeniny lze pozorovat nárůst v účinnosti inhibice na AChE, dané jeho prostorovým uspořádáním v aktivní části enzymu. Objevují se rovněž nové biologické vlastnosti, jako je např. inhibice agregace Aβ. Nevýhodou bis-7-takrinu byla jeho nízká perorální dostupnost a vysoká míra hepatální transformace na neúčinný metabolit. Bis‑7‑takrin však odstartoval nový směr vedoucí k syntézám četných heterodimerních i homodimerních sloučenin takrinu. Vznikají tak zcela nové entity duálně působících agens se zvýšeným inhibičním působením vůči oběma cholinestarasam, sloučeniny blokující agregaci Aβ do fibril (dané inhibicí periferního anionického místa AChE) často se současným depolymerizačním efektem již vytvořených spletenců Aβ. Nové molekuly mají mnohdy navíc antioxidační vlastnosti, inhibují BACE-1 a jiné enzymové systémy účastnící se patologických pochodů v průběhu AD (monoaminoxidasa, GSK-3β), disponují chelatačními vlastnostmi vůči těžkým kovům nebo alostericky modulují receptory (muskarinové, nikotinové, GABA) aj. Vývoj nových duálně působících inhibitorů na bázi takrinu tak neustále pokračuje.

Střet zájmů: žádný.

Adresa pro korespondenci:

prof. Ing. Kamil Kuča, Ph.D.

Univerzita Obrany,

Fakulta vojenského zdravotnictví,

Centrum pokročilých studií a Fakultní nemocnice Hradec Králové

Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové

e-mail: kucakam@pmfhk.cz