Solubilizace a komplexace antileukotrienického léčiva quinlukast ve vodných roztocích cyklodextrinů

Solubilization and Complexation of the Antileukotrienic Drug Quinlukast in Aqueous Solutions of Cyclodextrins

Solubility of the new antileukotrienic drug quinlukast (4-{[4-(2-quinolylmethoxy)phenyl]sulfanyl}benzoic acid) was determined in water and in aqueous solutions of α-cyclodextrin (α-CD), β-cyclodextrin (β-CD), hydroxypropyl- β-cyclodextrin (HP-β-CD, average degree of substitution 0.8), and methyl-β-cyclodextrin (M-β-CD, average degree of substitution 1.8). The determined solubility of quinlukast in water was 0.081±0.008 mmol/l (3.12± 0.30 mg/100ml) and only an insignificant increase in quinlukast solubility was observed in aqueous solutions of β-CD. However, three well soluble cyclodextrins showed a marked solubilizing effect, in aqueous solutions with a moderate cyclodextrin concentration 5 g/100ml, a 12-fold increase in quinlukast solubility was observed in the case of M-β-CD, and a 10-fold increase in the case of both HP-β-CD and α-CD. Phase solubility diagrams of quinlukast in aqueous solutions of these cyclodextrins (up to 0.05 mol/l) were determined. In the cases of M-β-CD and HP-β-CD, the solubility diagrams were linear (AL) and they corresponded to the formation of a soluble inclusion complex quinlukast – cyclodextrin 1:1 with the evaluated stability constants K11 300±35 l/mol and 260±30 l/mol for M-β-CD and HP-β-CD, respectively. The phase solubility diagram of quinlukast in aqueous solutions of α-CD showed a marked positive deviation (AP) from linearity, the solubilization efficiency of dilute α-CD solutions was relatively low but it increased progressively with the increasing α-CD concentration. In the overall evaluation, the cyclodextrins α-CD, HP-β-CD and M-β-CD appeared to be suitable for the quinlukast solubilization into aqueous solutions.

Key words:
quinlukast – antileukotrienic drug – solubility – solubilization – cyclodextrins – inclusion complexes

Autoři: F. Kopecký; B. Kopecká ¹
Působiště autorů: Farmaceutická fakulta Univerzity Komenského v Bratislave, Katedra fyzikálnej chémie liečiv ; Farmaceutická fakulta Univerzity Komenského v Bratislave, Katedra farmaceutickej analýzy a nukleárnej farmácie ¹
Vyšlo v časopise: Čes. slov. Farm., 2005; 54, 137-140
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Byla stanovena rozpustnost nového antileukotrienického léčiva quinlukast (kyselina 4-{[4-(2-chinolylmethoxy) fenyl]sulfanyl}benzoová) ve vodě a ve vodných roztocích α-cyklodextrinu (α-CD), ß-cyklodextrinu (ß-CD), hydroxypropyl-ß-cyklodextrinu (HP-ß-CD, průměrný stupeň substituce 0,8) a methyl-ß-cyklodextrinu (M-ß-CD, průměrný stupeň substituce 1,8). Stanovená rozpustnost quinlukastu ve vodě byla 0,081±0,008 mmol/l (3,12±0,30 mg/100ml) a v roztocích ß-CD se pozorovalo pouze nevýznamné zvýšení rozpustnosti quinlukastu. Tři dobře rozpustné cyklodextriny však byly solubilizačně účinné, ve vodných roztocích s nevelkou koncentrací cyklodextrinu 5 g/100 ml se pozorovalo 12násobné zvýšení rozpustnosti quinlukastu v případě M-ß-CD a 10násobné zvýšení rozpustnosti v případě HP-ß-CD a α-CD. Byly stanoveny fázové diagramy rozpustnosti quinlukastu ve vodných roztocích těchto cyklodextrinů (do 0,05 mol/l). V případě M-ß-CD a HP-ß-CD byly diagramy rozpustnosti lineární (AL) a odpovídaly tvorbě rozpustného inkluzního komplexu quinlukast–cyklodextrin 1:1, s vyhodnocenými konstantami stability K11 300±35 l/mol (M-ß-CD) resp. 260±30 l/mol (HP-ß-CD). Fázový diagram rozpustnosti quinlukastu ve vodných roztocích α-CD se vyznačoval výraznou pozitivní odchylkou od linearity (AP), solubilizační účinnost zředěných roztoků α-CD byla poměrně nízká, avšak progresivně vzrůstala s koncentrací α-CD. Při celkovém hodnocení se cyklodextriny α-CD, HP-ß-CD a M-ß-CD ukázaly být vhodnými solubilizéry quinlukastu do vodného roztoku.

Klíčová slova:
quinlukast – antileukotrienické léčivo – rozpustnost – solubilizace – cyklodextriny – inkluzní komplexy