Možné přístupy v hodnocení adherence

Souhrn

Řada pacientů neužívá léky tak, jak byly předepsány lékařem, ať již úmyslně či nezamýšleně. Tento jev, nejčastěji označovaný jako neadherence, vede k suboptimální léčebné odpovědi a zvyšování nákladů na zdravotní péči. Pro odhalení neadherence máme k dispozici kromě nepřímých metod také metody přímé, detekující přítomnost léčiva v organismu pacienta. Prostou kontrolou sérových koncentrací a hodnocením adherence na základě přítomnosti, či absence měřitelné koncentrace léčiva nebo metabolitu ve vzorku krve je však obtížné odlišit úplnou adherenci od adherence částečné, tj. stavu, kdy pacient užívá lék nepravidelně, nebo od maskované neadherence, kdy pacient užije lék pouze jednorázově před návštěvou lékaře.

Možné zpřesnění této metody umožňuje využití farmakokinetických simulací, které umožní odhadnout, zda změřená hodnota odpovídá koncentraci po jednorázovém, případně krátkodobém podávání, nebo zda se jedná již o ustálený stav, který potvrzuje dlouhodobou adherenci. Nemusí se přitom jednat pouze o analýzu koncentrace samotného léčiva, ale může být využit jeho metabolit s výhodnějšími farmakokinetickými parametry (především s dlouhým biologickým poločasem eliminace).

Jelikož v mnoha případech může být neadherence způsobena několika různými příčinami, i její odhalení a řešení vyžaduje komplexní zapojení více přístupů a je prostorem pro multidisciplinární spolupráci.

Klíčová slova:

adherence, compliance, lékový management, monitorování koncentrací léčiv

ÚVOD

Současná medicína nabízí širokou škálu účinných léčiv, ale i při nastavení optimálního lékového režimu zahrnujícího platná doporučení a reflektujícího individuální přístup k pacientovi je skutečný benefit především závislý na tom, zda pacient bude tento lékový režim dodržovat. Skutečností je, že řada pacientů neužívá léky tak, jak jsou jim lékařem předepsány, a může se jednat jak o úmyslné rozhodnutí, tak o nezamýšlené jednání.

Možnými příčinami mohou být faktory na straně pacienta (nedostatek motivace k léčbě, nedůvěra, kognitivní deficit, zapomnětlivost apod.) či faktory spojené s medikací samotnou (obava z nežádoucích účinků nebo jejich manifestace, finanční náročnost apod.), případně jde o důsledek nedostatečné komunikace (nedůvěra, neporozumění léčebnému cíli či nutnosti léčby asymptomatických onemocnění) (1). Rizikovými faktory pro rozvoj neadherence jsou také dlouhodobá terapie a polypragmazie, zvláště v případě, že je vyžadováno komplikované podávání léčiv vícekrát denně, v různém časovém odstupu, a kombinace léků s odlišným podáváním ve vztahu k jídlu (2).

TERMINOLOGIE

V literatuře se setkáme s různými pojmy: Nejstarší termín compliance (dodržování) má dnes již negativní podtón vzhledem k předpokládané pasivní pozici pacienta, v současné době (a dále v rámci tohoto sdělení) tedy využíváme spíše termínu adherence zdůrazňující aktivní zapojení pacienta do vlastního terapeutického plánu. Výraz konkordance (shoda) vyjadřuje sdílenou zodpovědnost a rovnoprávnější vztah pacienta a lékaře, perzistence pak popisuje dobu, po kterou pacient pokračuje v předepsané léčbě.

Ať už využijeme jakoukoliv terminologii, cílem výzkumu v oblasti správného užívání léčiv je snaha zajistit, aby pacient užíval správné léky ve správné dávce, správném čase a správným způsobem (3).

PŘÍSTUPY KE ZLEPŠENÍ ADHERENCE

Na zlepšení adherence k farmakoterapii se může podílet jak pacient (či jeho rodina), tak zdravotničtí pracovníci. Nejlepšího výsledku lze pravděpodobně dosáhnout kombinací různých přístupů, mezi které patří správná komunikace s pacientem (vysvětlení důležitosti podávaných léčiv, včetně informací o času a způsobu podávání, možnostech podávání dle potřeby, režimových opatřeních pro optimální léčebný účinek a minimalizaci nežádoucích účinků, předání informací ve formě medikačních listů), zjednodušení lékového režimu (podávání léčiv vyžadujících méně časté dávkování včetně využití moderních lékových forem s kontrolovaným uvolňováním, preskripce fixních kombinací, posouzení pacientovy schopnosti manipulovat s konkrétní lékovou formou a zohlednění jeho možností ve vztahu k úhradě léčiv) a využití vhodných pomůcek pro vyloučení nezamýšlené neadherence (lékových dávkovačů či mobilních aplikací) (2).

METODY SLEDOVÁNÍ NEADHERENCE

Neadherence pacienta je jednou z příčin selhání terapie, progrese onemocnění a zvýšení nákladů na léčbu. Na neadherenci pacienta můžeme v některých případech usuzovat z laboratorních a klinických pozorování, mezi které patří např. absence glykosurie při podání inhibitorů sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i), nepřítomnost změn barvy moči po podání některých antibiotik (metronidazol, rifampicin) nebo nedostatečná terapeutická odpověď na podání léčiv (absence bradykardie po podání betablokátorů) či chybějící projevy jejich typických nežádoucích účinků (perimaleolární otoky při terapii blokátory kalciového kanálu). Dále lze využít několika možností sledování adherence, dělených na metody nepřímé (kdy usuzujeme na užití léku pomocí sledování pacientova chování, jako je např. vyzvednutí léku v lékárně, otevření dávkovače či použití aplikátoru, ale nemáme důkaz o skutečném podání do organismu a pacient může aplikaci jen předstírat) a metody přímé (ujišťující o výskytu léčiva v organismu pacienta). Každá z uvedených metod má přitom své výhody i nedostatky (tab. 1).

Při sledování publikované literatury zabývající se adherencí k léčbě je potřeba vzít v úvahu, že různé metody poskytují výsledky s různou přesností a že populace pacientů se v tomto ohledu mohou rovněž výrazně lišit, např. Lee et al. v metaanalýze zahrnující sledování adherence k antihypertenzní terapii u 27 milionů pacientů zjistili, že prevalence neadherence se dle typu metody pohybovala mezi 27 a 40 %, rozdíly byly také pozorovány mezi různými částmi světa, definovanými jak zeměpisně, tak ekonomickým statusem (4).

Řada těchto nástrojů se uplatňuje zejména v klinickém výzkumu, nicméně i v klinické praxi dochází k rozvoji nových přístupů s cílem monitorování a zlepšení adherence. Postupně se objevují registrované léčivé přípravky s integrovanými prvky umožňujícími kontrolu užití, jedná se např. o inhalační přípravek obsahující fixní trojkombinaci indakaterolu, glykopyrronia a momethasonu, k němuž lze volitelně připojit digitální pomůcku zaznamenávající použití a umožňující připomenutí další dávky a sdílení informací s ošetřujícím lékařem (5). Obdobně tzv. chytrá inzulinová pera (smart pens) uchovávají informace o proběhlých aplikacích s převoditelností do mobilní aplikace, poskytující informace pacientovi i lékaři (6), historii podání zaznamenává též smart aplikátor pro podání interferonu β-1a (7). Uvedené příklady sice umožňují pouze nepřímé sledování adherence, pro pacienty s neúmyslnou neadherencí v důsledku zapomnětlivosti jsou však přínosem.

V roce 2017 americký Úřad pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) schválil tablety s obsahem aripiprazolu představující koncept přímého sledování adherence. Do tablety je integrován polykatelný senzor vytvořený z materiálu běžně obsaženého ve stravě a signál vznikající po kontaktu s žaludeční kyselinou je zaznamenán do zevního zařízení nalepeného na těle ve formě náplasti. Dále jsou informace shromažďovány prostřednictvím mobilní aplikace a sdíleny s ošetřujícím lékařem. Na principu této technologie byla provedena též řada pilotních studií zahrnujících antihypertenziva, perorální antidiabetika, antituberkulotika, antiretrovirotika, přímá antivirotika pro terapii hepatitidy C, mykofenolát sodný aj. (8, 9). Tímto způsobem může mít lepší kontrolu nad užíváním léku pacient i jeho ošetřující lékař, který na základě sledování adherence může pacienta včas kontaktovat a předejít relapsu onemocnění či závažným komplikacím spojenými s vynecháním dávek.

Tab. 1  Metody sledování adherence

SLEDOVÁNÍ ADHERENCE POMOCÍ MĚŘENÍ SÉROVÝCH KONCENTRACÍ LÉČIV

Měření sérových koncentrací léčiv je využíváno zejména za účelem řízení terapie u léčiv s úzkým terapeutickým oknem pro zajištění účinných a bezpečných dávek pro konkrétního pacienta (přístup označovaný jako terapeutické monitorování léčiv). Záchyt přítomnosti léku v krvi pacienta je však také jednou z přímých metod sledování adherence, jejíž využití je podpořeno řadou odborných společností. Jako jednu z nejpřesnějších metod ji zmiňuje například společné doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) a Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH) (10), pro vyloučení neadherence je vhodné ji využít i dle České společnosti pro hypertenzi (11), Psychiatrické společnosti ČLS JEP (12) aj.

I tato metoda má však mnohé limity: Umožňuje stanovení adherence v omezeném časovém rozmezí, nereflektuje chování pacienta v řádu týdnů či měsíců; a naopak i krátkodobé, často jen jednorázové požití léku před návštěvou lékaře (tzv. white coat adherence či „maskovaná neadherence“), způsobí jeho měřitelnou sérovou koncentraci. Tento efekt se může projevit rozdílným způsobem v závislosti na vlastnostech daného léčiva i konkrétního pacienta (tab. 2).

Tab. 2  Faktory ovlivňující koncentraci léčiva v organismu

Pro zapojení farmakokinetické analýzy je zcela zásadní, že doba potřebná k úplné eliminaci léčiva z organismu a také doba do nástupu ustáleného stavu po zahájení užívání léčiva je dána 4–5násobkem jeho plazmatického biologického poločasu eliminace. U léčiv s dlouhým plazmatickým biologickým poločasem eliminace (a tedy relativně pomalou eliminací) zachytíme s větší pravděpodobností přítomnost léčiva i při nepravidelném užívání, zároveň u těchto léčiv koncentrace při pečlivém a opakovaném užívání dosahuje výrazně vyšších hodnot než při jednorázovém použití. Jedná se tak o ideální léky, u kterých je možno pomocí farmakokinetické analýzy odhadnout, zda pacient lék užil pouze jednou nebo nepravidelně, nebo zda jej užívá opakovaně a v souladu s preskripcí.

Naopak u léčiv s krátkým biologickým poločasem eliminace (a tedy rychlou eliminací) může při odběru s delším časovým odstupem od užití, někdy již před podáním další dávky, dojít k poklesu na velice nízkou nebo neměřitelnou koncentraci a tím i k riziku neoprávněného podezření na neadherenci, přestože pacient lék užil (obr. 1). Je tedy zřejmé, že některé léky (např. amlodipin, doxazosin, řada antidepresiv) budou mít předpoklady ke spolehlivému využití při monitorování adherence, jiné (spironolakton, většina inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu [ACEi]) naopak budou k tomuto účelu nevhodné. V případě druhé skupiny léčiv nám však může pomoci stabilní metabolit s delším biologickým poločasem eliminace, který zastoupí funkci samotného léčiva (např. metabolit spironolaktonu kanrenon nebo aktivní metabolity ACEi, tzv. -priláty) (13).

V praxi tedy může být v některých případech i z důvodu interindividuálních rozdílů nesnadné hodnoty naměřených koncentrací léčiv správně interpretovat. To lze ilustrovat na následujícím příkladu.

Obr. 1. Farmakokinetická simulace dopadu neadherence na průběh sérových hladin léčiv (pro simulace byl využit software MwPharm++, verze 1.5.4.26)
Modelový příklad: Muž 70 let, 180 cm, 80 kg, BMI 24,7 kg/m2, BSA 2,0 m2; bez známé hepatální insuficience, eGFR 99 ml/min (CKD-EPIcreat 2009), vynechané 2 dny terapie (07–08/01), příklad 3 léčiv s odlišným plazmatickým poločasem (T1/2 – vypočteno softwarem MwPharm na základě individuálních charakteristik).

KAZUISTIKA: MĚŘENÍ SÉROVÝCH KONCENTRACÍ ANTIHYPERTENZIV

49letý muž s obezitou 3. stupně, arteriální hypertenzí, hypertenzní kardiomyopatií, steatózou jater, hypotyreózou a dnavou artritidou byl přijat k redukční hospitalizaci před plánovaným bariatrickým výkonem. Pro vysoké vstupní hodnoty arteriálního tlaku (TK) byl proveden odběr krve ke stanovení přítomnosti antihypertenziv a vyloučení neadherence, kterou však pacient při odpovědi na cíleně položený dotaz rozhodně popíral. Další podrobnosti a výsledky stanovení jsou uvedeny v tab. 3.

Tab. 3  Příklad vyšetření hladin antihypertenziv u pacienta s podezřením na neadherenci

Pozn.: Stanovení karvedilolu a furosemidu v době vyšetření laboratoř neprováděla.

* Zachycena přítomnost léčiva v množství pod hladinou kvantifikace, nejedná se však o negativní výsledek.

BMI – body mass index; BSA – tělesný povrch (dle Mostellera); C_max – maximální koncentrace; eGFR – odhadovaná glomerulární filtrace (CKD–EPI_creat 2009, vypočteno se zohledněním pacientovy BSA); ER –prodloužené uvolňování; T_1/2 – biologický poločas eliminace; T_max – čas dosažení maximální koncentrace; TF – tepová frekvence; TK – arteriální tlak; TT – tělesná teplota; eGFR – odhadovaná glomerulární filtrace.

Na základě provedeného odběru se nejednalo o pacienta s úplnou neadherencí k antihypertenzní léčbě. Na první pohled však byly některé ze zachycených koncentrací nižší než uvedené údaje z publikovaných studií. Přesto nelze automaticky předpokládat, že pacient neužívá léky tak, jak jsou mu předepsány. Je nutno zohlednit, že odběr krve pro stanovení koncentrací léčiv je proveden s delším časovým odstupem od dosažení předpokládané maximální koncentrace, pro kterou jsou určeny referenční hodnoty. Léčiva jsou navíc podávána v odlišných dávkách než v literárních zdrojích (nízká dávka spironolaktonu) a eliminace může být urychlena při přítomné glomerulární hyperfiltraci (ramiprilát). Literární rozmezí navíc vykazují vysokou interindividuální variabilitu (lerkanidipin). Roli může sehrát i habitus pacienta, který se významně liší od subjektů zúčastněných v provedených farmakokinetických studiích, přičemž u obezity 3. stupně byly u řady léčiv popsány změny farmakokinetických parametrů léčiv (14). Na otázku, zda se jedná o úplnou, či částečnou (white coat) adherenci, tedy nemůžeme na základě koncentrací léčiv jednoznačně odpovědět. Neodborné stanovení „terapeutického rozmezí“ na základě předpokládaných koncentrací podle seznamu léčiv bez uvedení souvisejících informací o době odběru a jejich následná aplikace na pacientovy laboratorní výsledky bez znalosti času požití léku, zohlednění času odběru a dávkovacího schématu je tedy často velmi zavádějící.

Za hospitalizace byla u pacienta diagnostikována obstrukční spánková apnoe, terapii kontinuálním přetlakem (CPAP) však pacient netoleroval. S úpravou antihypertenzní terapie (navýšení dávky spironolaktonu a záměna furosemidu, karvedilolu a urapidilu za indapamid, bisoprolol a rilmenidin) bylo dosaženo hodnot TK okolo 160/100 mmHg a tepové frekvence (TF) 70/min. Při ambulantní kontrole po 4 a 7 měsících pacient redukoval hmotnost o 20 kg, jsou zaznamenány hodnoty TK a TF 139/99 mmHg a 80/min, resp. 132/82 mmHg a 72/min.

MOŽNOSTI ZPŘESNĚNÍ INTERPRETACE KONCENTRACÍ LÉČIV K POSOUZENÍ ADHERENCE

Na uvedeném příkladu z praxe byly ilustrovány některé z limitů hodnocení adherence pomocí kontroly koncentrací léčiv. Samotná metoda vzhledem k obvyklé době setrvání léčiva v organismu pacienta bude vždy schopna u většiny chemických léčiv hodnotit adherenci v řádu maximálně několika dní, pro krátkodobé hodnocení a odlišení úplné a částečné neadherence se však nabízí možnost vytvořit farmakokinetické modely, které by umožnily zodpovědět otázky, zda je zjištěná koncentrace léčiva v reálném rozmezí odpovídajícím pravidelnému užívání. V této oblasti v minulosti proběhly na našem pracovišti pilotní projekty s perindoprilem či spironolaktonem, které ukázaly, že při využití znalostí o farmakokinetických vlastnostech léčiv lze lépe určit částečnou neadherenci a celkově tak odhalit až dvojnásobný počet neadherentních pacientů.

Naopak lze tímto způsobem předejít falešnému podezření na neadherenci u některých pacientů a u léčiv s krátkým plazmatickým poločasem eliminace (13, 15). Je zajímavé, že doposud studie zabývající se adherencí k farmakoterapii farmakokinetický aspekt této problematiky zanedbávaly a omezovaly se na prosté měření přítomnosti léčiva v krvi pacienta (4).

Pro měření adherence na základě farmakokinetické analýzy nebudou nikdy vhodná všechna léčiva, ať už z důvodu krátkého biologického poločasu eliminace (což nemusí vždy způsobovat krátkou dobu účinku), nebo vysoce variabilní farmakokinetiky. V případě nevýhodných parametrů léčiva samotného je však možné pátrat po některých jeho metabolitech s vhodnějšími farmakokinetickými vlastnostmi. Zároveň pomocí kontroly poměru metabolitu a léčiva můžeme určit metabolickou kapacitu pacienta a dále tak zpřesnit farmakokinetickou analýzu (16). V zásadě lze tímto způsobem také přímo odhalit pacienty, kteří mají poměr koncentrací metabolitu a léčiva v rozmezí, které vylučuje opakované podání (např. nízká koncentrace kanrenonu v poměru k vyšší koncentraci spironolaktonu reflektuje užití první dávky léčiva relativně krátkou dobu před odběrem) (13).

ZÁVĚR

Neadherence k medikaci významně snižuje terapeutickou hodnotu léčiv a může být jednou z příčin, proč zamýšlený léčebný režim nepřináší pacientovi dostatečný prospěch. Vzhledem k významným zdravotním i ekonomickým důsledkům je důležité hledat cesty ke zlepšení adherence cestou optimalizace lékového režimu a opakované edukace pacienta.

V případě podezření na neadherenci pak lze využít vhodných metod k jejímu stanovení, včetně měření sérových koncentrací léku a následné zhodnocení výsledků na základě farmakokinetické analýzy. V současné době je tato metoda limitována nedostatkem spolehlivých farmakokinetických modelů pro antihypertenziva a hypolipidemika, případně další chronicky užívané léky. Stále je k dispozici také poměrně málo údajů o farmakokinetice jednotlivých metabolitů těchto léčiv, které by bylo možno k analýze využít. Je však jednoznačné, že zahrnutí farmakokinetické analýzy může výrazně zvýšit výpovědní hodnotu provedeného měření sérové koncentrace. V této oblasti se tak nabízí prostor pro multidisciplinární spolupráci ošetřujících lékařů s klinickými farmaceuty nebo farmakology.

Adresa pro korespondenci:

PharmDr. Alena Pilková

Farmakologický ústav 1. LF UK a VFN

Na Bojišti 1, 128 00  Praha 2

Tel.: 224 964 135

e-mail: alena.pilkova@vfn.cz