Prečo je dôležité upraviť hladinu sérového cholesterolu po vykonaní perkutánnej koronárnej intervencie

Souhrn

Perkutánna koronárna intervencia (PKI) sa využíva často v liečbe pacientov s ischemickou chorobou srdca, obvykle pri akútnom koronárnom syndróme. Po zákroku PKI ostávajú však pacienti naďalej vo vysokom riziku vývoja kardiovaskulárnych (KV) príhod. Lepšia kontrola sérových hladín LDL-C zlepšuje prognózu po PKI, ale praktické guidelines nemajú špecifické odporučenia ako a kedy u týchto chorých upravovať sérové LDL-C hladiny. Cieľom štúdie bolo vyhodnotiť testovanie sérových hladín LDL-C po výkone PKI a zhodnotiť asociáciu medzi sérovými hladinami LDL-C a výskytom KV-príhod v dlho­dobom režime po PKI. V období 10/2011–12/2014 v Ontáriu vytvorili register pacientov, ktorí podstúpili zákrok PKI. Pacientov, ktorým zhodnotili LDL-C hladinu v sére do 6 mesiacov od zákroku PKI, rozdelili do 3 podskupín: < 1,81 mmol/l, 1,81–2,58 mmol/l a ≥ 2,58 mmol/l. Primárnym zloženým endpointom boli výskyt KV-mortality, infarktu myokardu, koronárnej revaskularizácie a cievnej mozgovej príhody v období do decembra 2016. Medzi 47 884 zahrnutými pacientami malo 52 % z nich analyzovanú sérovú hladinu LDL-C a 57 % malo túto LDL-C hladinu < 1,81 mmol/l. V priebehu 3,2 rokov (medián) sledovania pacientov bol výskyt KV-príhod 55,2/1 000 paciento-rokov v podskupine s LDL-C < 1,81 mmol/l, v podskupine s LDL-C 1,81–2,58 mmol/l bol 60,3/1000 paciento-rokov a v podskupine s LDL-C ≥ 2,58 mmol/l bol 94/1000 paciento-rokov. A relatívne riziká (RR) oproti prvej podskupine chorých boli v druhej podskupine 1,17 a v tretej podskupine 1,78. Vyššie sérové hladiny LDL-C asociujú s nárastom výskytu KV-príhod po PKI. Treba preto zlepšovať cholesterolový manažment po PKI.

Klíčová slova:

ischemická choroba srdca – liečba cholesterolémie – perkutánna koronárna intervencia – sérové hladiny cholesterolu

Úvod

Perkutánna koronárna intervencia (PKI) sa užíva pomerne často ako významný liečebný prístup u chorých s isch­emickou (koronárnou) chorobou srdca (ICHS). Napriek významným technickým intervenčným zlepšeniam a i pokrokom v prídatnej medikamentóznej (antitrombotickej) liečbe sú však títo pacienti stále veľmi rizikoví pre výskyt kardiovaskulárnych (KV) príhod v dlhodobom časovom období po zákroku. Údaje z registra CathPCI preukazujú, že jeden zo šiestich takto liečených pacientov utrpí veľkú KV-príhodu do roka od liečebnej PKI-procedúry [1,2]. V oblasti výkonu PKI a anti­trombotickej okamžitej liečby sa udialo veľa pozitívnych liečebných prístupov, ale je potrebné vyplniť aj medzeru v liečebnom prístupe po zákroku a po prepustení pacienta domov. Viaceré údaje, hlavne z registrov z nedávnej minulosti, preukázali, že treba optimalizovať i prístup k (dlho­dobej) liečbe dyslipidémie, osobitne k úprave sérového cholesterolu.

Treba opätovne pripomenúť štúdie z minulosti, ktoré jasne preukázali asociáciu medzi nízkou sérovou hladinou LDL-cholesterolu (LDL-C) a lepšou prognózou chorých s ICHS [3,4]. Avšak v klinických štúdiách zameraných na revaskularizáciu pacientov a súčasne na optimálnu následnú medikamentóznu liečbu sa trocha pozabudlo na dôslednú úpravu sérových hladín LDL-C [5]. Aj observačné štúdie preukázali nedostatočnú kontrolu sérovej hladiny LDL-C v klinickej praxi, pre­ukázali nedobrú adherenciu chorých k statínovej liečbe, preukázali nedostatočné užívanie silných statínov (atorvastatín, rosuvastatín) u vysoko rizikových pacientov s ICHS, a to napriek publikovaným odporúčaniam [6–8]. A u pacientov, ktorí podstúpili PKI pre ICHS, sa môže stať, že po zákroku už nemajú anginózne ťažkosti a mohli by sa tak domnievať, že ďalšiu liečbu nepotrebujú (teda ani hypolipidemickú). A viaceré praktické odporúčania (k liečbe hypolipidemickej) nenašepkávajú, kedy po PKI treba kontrolovať sérové lipidy a kedy treba nasadiť hypolipidemickú liečbu a aké majú byť jej ciele (t. j. optimálne sérové hladiny LDL-C po PKI) [9–11].

Nedávno Sud et al 2020 [12] zhodnotili výsledky populačnej štúdie v reálnej klinickej praxi, ktorá analyzovala hladiny sérových lipidov (aj LDL-C) u chorých, ktorí podstúpili PKI, a tiež analyzovali vzťah medzi hladinami LDL-C v sére chorých a výskytom následných KV-príhod v období po výkone PKI.

Charakteristika CorHealth Ontario registra

Ide o klinický register z oblasti Ontária v Kanade, ktorý zaznamenáva prospektívne klinické a procedurálne (PKI) údaje všetkých pacientov, ktorí postupujú invazívne kardiálne procedúry v 19 regionálnych centrách, slúžiacich oblasti so 14,6 mil. rezidentov.

V tejto analýze ide o kohortu pacientov, ktorí podstúpili PKI-procedúru v období 10/2011–9/2014. Zahrnuli iba pacientov po prvej PKI procedúre, a vyradili zo zaradenia polymorbídne osoby s pravdepodobne krátkym dožitím (ktorých vylúčili mnohí autori aj v minulosti zo zaradenia do klinických štúdií s hypolipidemickou liečbou). Boli to osoby s ťažkým srdcovým zlyhávaním (ejekčná frakcia < 20 %), osoby s ťažkou chronickou obličkovou chorobou (s GF – glomerulárnou filtráciou < 30 ml/min), osoby po hemoragickej mozgovej príhode, osoby s ťažkým pečeňovým ochorením, osoby s demenciou, s anamnézou onkologického ochorenia, osoby po orgánovej transplantácii a tiež veľmi „krehkých pacientov“. Nakoniec vyradili i osoby s ťažkou triacylglyceridémiou (≥ 400 mg/dl) lebo by to ovplyvňovalo i sérové hodnoty LDL-C.

Hlavným cieľom tejto analýzy bolo pozbierať prvé hodnoty sérového LDL-C po výkone PKI, a to v časovom intervale do 6 mesiacov od procedúry. Vylúčili hodnoty LDL-C získané u pacienta v čase KV-príhody, nakoľko tieto bývajú KV-príhodou ovplyvnené. V tejto oblasti klinickej praxe nie je dostupný v provincii Ontário jasný protokol o hypolipidemickej liečbe chorých po výkone PKI, ale pacienti sú po PKI obvykle kontrolovaní špecialistami, a tí rozhodujú, kedy treba kontrolovať sérové lipidy po PKI a tiež rozhodujú i o následnej hypolipidemickej liečbe [13]. Autori tejto analýzy kategorizovali zaradených pacientov do 3 podskupín podľa sérovej hladiny LDL-C: 1. podskupina s hodnotou < 1,81 mmol/l (70 mg/dl), 2. podskupina s hodnotami 1,81–2,58 mmol/l (70–100 mg/dl) a 3. podskupina s hodnotou > 2,58 mmol/l (100 mg/dl), pričom vychádzali z údajov praktických odporúčaní [14,15].

Súčasne sa zhodnocoval a registroval i výskyt KV-príhod po PKI, tzv. veľké príhody: KV-úmrtie, hospitalizácia pre infarkt myokardu alebo pre cievnu mozgovú príhodu či pre koronárnu revaskularizáciu. Výskyt spomenutých veľkých KV-príhod po PKI sa analyzoval časovo až od prvej kontroly sérovej hladiny LDL-C. Spomenuté príhody sa analyzovali nielen pospolu (ako klaster), ale i zvlášť – a to vo vzťahu k sérovým hladinám LDL-C u pacienta.

Výsledky registra CorHealth v Ontáriu

Kohorta zaradených pacientov: spolu našli 69 039 chorých po PKI z daného obdobia, ale po vyradení „nezaraditeľných“ pacientov ich ostalo nakoniec 47 884 – no a z nich len u 24 931 pacientov (t. j. u 52 %) sa uskutočnilo do 6 mesiacov po PKI prvé vyšetrenie sérovej hladiny LDL-C (o nich ďalej autori referujú).

Vstupné charakteristiky zaradených: medián veku (63 rokov), proporcia žien (27 %), výskyt akútneho koronárneho syndrómu v čase PKI (62 %). Medián doby do získania prvej hodnoty LDL-C v sére (po výkone PKI) bol 45 dní (18–88 dní) a medián hodnoty LDL-C v sére bol 1,68 mmol/l (65 mg/dl) s rozsahom 1,32–2,20 mmol/l (51–85 mg/dl). Rozdelenie súboru podľa sérovej hladiny LDL-C realizovanej do 6 mesiacov od PKI: 1. v podskupine s hladinou LDL-C > 1.81 mmol/l (70 mg/dl) bolo 14 293 (57 %) pacientov, 2. v podskupine s hodnotou LDL-C medzi 1,81 – 2,58 mmol/l (70–100 mg/dl) bolo 6 880 (28 %) pacientov a 3. v podskupine s hodnotou LDL-C ≥ 2,58 mmol/l (100 mg/dl) bolo 3 758 (15 %) pacientov. Pacienti s hodnotou sérového LDL-C < 1,81 mmol/l (70 mg/dl) boli starší (64 rokov vs 60 rokov, rozdiel významný) a tiež mali vyšší výskyt KV-komorbidít ako prekonaný infarkt myokardu (41 % vs 29 %), hypertenziu (66 % vs 56 %) alebo diabetes (30 % vs 18 %) oproti pacientom v podskupine s LDL-C ≥ 2,58 mmol/l (100 mg/dl).

Preskripcia statínov bola k dispozícii v tomto projekte (registre) u 10 622 pacientov starších ako 65 rokov: statíny boli predpísané u 87 % pacientov v podskupine s hodnotami LDL-C v sére < 1,81 mmol/l (70 mg/dl); statíny boli predpísané u 75 % pacientov v podskupine s LDL-C v sére 1,81–2,58 mmol/l (70–100 mg/dl), ale len u 34 % pacientov s hodnotami LDL-C v sére ≥ 2,58 mmol/l (100 mg/dl). A predpis tzv. silných statínov (v rovnakom poradí podskupín s LDL-C v sére) bol nasledovný: 59 % chorých, 41 % chorých a 13 % chorých (rozdiely významné). Preskripcia ezetimibu bola nasledovná (doplnok k liečbe statínom): 1. podskupina 6 % chorých, 2. podskupina 7 % chorých a 3. podskupina 9 % chorých. A podobné trendy v „podužívaní“ tzv. EBM (Evidence Based Medicine) liečby boli i pre antiagreganciá, pre blokátory renín-angiotenzín-aldo­sterónového systému a pre betablokátory. Najnižšie užívanie statínov bolo u pacientov s hodnotou sérového LDL-C ≥ 2,58 mmol/l (100 mg/dl), a to v 3. mesiaci po výkone PKI.

Asociácia medzi kategóriami pacientov podľa sérových hodnôt LDL-C a výskytom veľkých KV-príhod po výkone PKI: po období (medián) 3,17 rokov sledovania pacientov bol výskyt veľkých KV-príhod u 4 660 pacientov (proporčne 18,7 % zo všetkých). Výskyt týchto príhod bol 55,2/1 000 osobo-rokov u pacientov v podskupine s LDL-C v sére < 1,81 mmol/l (70 mg/dl), v podskupine s LDL-C v sére 1,81–2,58 mmol/l (70–100 mg/dl) to bolo 60,3/1 000 osobo-rokov a v podskupine s LDL-C v sére ≥ 2,58 mmol/l (100 mg/dl) to bolo až 94/1 000 osobo-rokov u pacientov. A relatívne riziko (RR) bolo (oproti podskupine osôb s LDL-C < 1,81 mmol/l ev. 70 mg/dl) v druhej podskupine osôb (s LDL-C 1,81–2,58 mmol/l ev. 70–100 mg/dl) s hodnotou 1,17 (95% CI: 1,09–1,26) a v tretej pod­skupine to bolo (s LDL-C v sére ≥ 2,58 mmol/l ev. 100 mg/dl) s hodnotou 1,78 (95% CI: 1,64–1,94). Podobné trendy boli i pre dielčie kardiovaskulárne ochorenia (KVO) v asociácii so vzostupom sérových hladín LDL-C: pre KV-úmrtie bolo RR v 3. podskupine (LDL-C ≥ 2,58 mmol/l ev. 100 mg/dl) oproti 1. podskupine s LDL-C < 1,81 mmol/l ev. 70 mg/dl) v hodnote 1,33 (95% CI: 1,05–1,68). Pre výskyt infarktu myokardu bolo RR 2,18 (95% CI: 1,89–2,50), pre koronárnu revaskularizáciu bolo RR 1,73 (95% CI: 1,57–1,90) a pre výskyt cievnych mozgových príhod bolo RR 1,36 (95% CI: 0,97–1,93).

Ďalšia analýza vzťahu hladiny LDL-C v sére k výskytu veľ­kých KV-príhod preukázala, že tento vzťah bol lineárny, pokiaľ išlo o rozsah LDL-C 1,81–5,17 (70–200 mg/l) a prepočet (analýza) ukázal, že „každý vzostup sérového LDL-C o 0,25 mmol/l (10 mg/dl) asocioval s 1,6 % vyššou incidenciou veľkých KV-príhod“ v období sledovania 3 rokov. Tento vzťah (asociácia) medzi LDL-C v sére a výskytom veľkých KV-príhod nebol modifikovaný vekom (> 65 r a ≤ 65 r), ani statínovou liečbou v podskupine > 65 rokov, bol však modifikovaný typom KVO, pri ktorom realizovali PKI – v prípade akútneho koronárneho syndrómu u pacientov v pásme sérového LDL-C ≥ 2,58 mmol/l (100 mg/dl) bolo RR (pre výskyt veľkých KV-príhod) oproti pacientom v pásme sérového cholesterolu < 1,81 mmol/l (70 mg/dl) v hodnote 1,93 (95% CI: 1,74–2,14) a v prípade PKI pre stabilnú anginu pectoris bolo RR len 1,39 (95% CI: 1,19–1,61). Autori ešte pridali informáciu o vzťahu medzi hodnotami sérového LDL-C v období 3 mesiacov po PKI a výskytom následných veľkých KV-príhod, hoci tento súbor bol počtom menší ako ten predošlý (do 6 mesiacov od PKI). A analýza preukázala podobný vzťah ako pri analýze LDL-C po 6 mesiacoch od PKI.

Komentár k výsledkom a posolstvo metaanalýzy

U pacientov, ktorí pre KVO (ICHS) podstúpili PKI, len asi u polovice z nich (52 %) bol do 6 mesiacov od zákroku analyzovaný sérový LDL-C. A u testovaných osôb len polovica (57 %) mala optimálnu hodnotu LDL-C podľa odporúčaní, t. j. < 1,81 mmol/l (70 mg/dl). Pacienti s vyššou sérovou hladinou LDL-C po PKI mali podstatne vyšší výskyt následných KV-príhod – hlavne v podskupine s LDL-C v sére ≥ 2,58 mmol/l (100 mg/dl) a týkalo sa to incidencie KV-mortality, infarktu myokardu i koronárnej revaskularizácie. Možno sa domnievať, že kontrola LDL-C v sére po vykonaní PKI, napr. v období 3–6 mesiacov, by viedla k správnej liečbe statínmi u väčšiny pacientov, a prispelo by to k lepšej prognóze pacientov.

Nedávne klinické štúdie sa nevenovali hladinám sérového LDL-C u pacientov po PKI procedúre. Isté observačné štúdie u chorých s ICHS preukazovali suboptimálnu kontrolu sérových hladín LDL-C v klinickej praxi [7,8,16,17]. Databáza v USA [18] preukázala u vysoko-rizikových pacientov s ICHS skutočnosť, že až 80 % pacientov malo LDL-C sérové hladiny > 1,81 mmol/l (70 mg/dl) pri statínovej liečbe a v Európskej štúdii [7] to bolo podobné. Tiež málo sa využívala liečba tzv. silnými (atorvastatín, rosuvastatín) statínmi. Takže posolstvom uvedenej metaanalýzy je tá istá skutočnosť – ale je tu iste i nádej, že prognózu chorých po PKI vieme v budúcnosti významne zlepšiť.

Veď len 43 % pacientov po PKI malo dobrú kontrolu (< 1,81 mmol/l ev. 70 mg/dl) sérovej hladiny LDL-C, ďalej mnohí pacienti (48 %) vôbec sérovú hodnotu do 6 mesiacov po PKI nemali ani určenú (kontrolovanú), u podskupiny starších pacientov (≥ 65 rokov) len 48 % chorých bolo na liečbe silnými statínmi a 22 % chorých žiadnu statínovú liečbu ani nedostalo. Vážnym zistením je i skutočnosť, že u chorých s vyššími sérovými hladinami LDL-C sa menej využívala i ostatná „liečba sekundárnej KV-prevencie“ (antiagregačná, antihypertenzívna a pod).

Pritom odporúčania pre prevenciu/liečbu kardiovaskulárnych aterosklerotických ochorení jasne hovoria, že po infarkte myokardu, po cievnej mozgovej príhode, po revaskularizáciách treba vyšetriť sérové lipidy (osobitne LDL-C) a upraviť ich liečbou (statínmi, osobitne tými silnými, niekedy treba k statínovej liečbe pridať ezetimib, či ďalšie hypolipidemiká) a nezabúdať ani na úpravu (liečbou) ďalších KV-rizikových faktorov/ochorení (hypertenzie, diabetu, odstrániť fajčenie, zmeniť životný štýl) – nakoľko len tak významne zlepšíme prognózu týchto pacientov [19–26].

Nedávno prekonaný akútny infarkt myokardu jasne identifikuje vysoko rizikových pacientov s prítomnou ICHS – mávajú progresiu aterosklerotických plakov, prítomný nárast reziduálnej zápalovej aktivity v koronárnych plakoch, a tým zvýšenú plakovú nestabilitu. Register REACH (Reduction in Atherothrombosis for Continued Health) preukázal, že pacienti s ICHS, ktorí nedávno prekonali infarkt myokardu, mávajú asi 2-násobne vyššie riziko pre budúci výskyt kardiálnych príhod v porovnaní s chorými, ktorí trpia stabilnou formou ICHS [22]. A preto Európske odporúčania [19] dnes odporúčajú vyšetrenie sérových hladín LDL-C po 4–6 týždňoch od prekonania akútneho koronárneho syndrómu – aby sa zhodnotilo KV-riziko pacienta a nasadila či upravila statínová liečba. A to isté by malo platiť i pre chorých ošetrených zákrokom PKI. Netreba tiež zabúdať, že u veľmi KV-rizikových pacientov možno siahnuť i po kombinácii statínu a PCSK9 inhibítora – veď už sú k dispozícii výsledky veľkých klinických štúdií [21–23,27].

U chorého s akútnym koronárnym syndrómom, ktorý podstúpil liečbu PKI, ale tiež u iných chorých s ICHS (ak podstúpili liečbu PKI), by sa malo siahnuť následne po intenzívnej liečbe v rámci sekundárnej KV-prevencie – t. j. mali by mať výbornú liečbu diabetu, hypertenzie, dyslipid­émie a dobrú edukáciu o zmene životného štýlu (včítane prerušenia fajčenia). Takí pacienti mávajú vždy lepšiu následnú prognózu.

prof. MUDr. Ján Murín, CSc. | l jan.murin@gmail.com | www.fmed.uniba.sk

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 26. 11. 2020

Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 13. 1. 2021