Ateroskleróza u onkologických pacientov

Souhrn

Ateroskleróza vyvolaná konvenčnými protinádorovými liekmi a rádioterapiou je známym problémom onkologických pacientov. K novším kardiotoxickým liekom používaným u týchto pacientov patrí cielená terapia a medikamentózna androgén deprivačná liečba, ktoré tiež môžu indukovať vaskulárne poškodenie. Najnovšiu skupinu kardiotoxických antineoplastických látok používaných u onkologických pacientov predstavujú inhibítory imunitných kontrolných bodov. V predkladanom článku poukazujeme na recentné údaje týkajúce sa aterosklerotického poškodenia navodeného rádioterapiou a vybranými dôležitými liekmi často používanými v onkológii. Článok sa venuje aj spoločným rizikovým faktorom onkologických ochorení a aterosklerózy a tiež zápalu indukovanému malignitou.

Kľúčové slová:

ateroskleróza, kardioonkológia, kardiotoxicita, kardiovaskulárne ochorenia, neskorá toxicita, rizikové faktory, zápal

Úvod

Pokroky vo včasnej diagnostike a liečbe nádorových ochorení významne prispeli k vyliečeniu alebo zlepšeniu prežívania onkologických pacientov. Počet vyliečených onkologických pacientov za ostatné 4 dekády narástol 4-násobne. Dlhšie ako 5 rokov po stanovení diagnózy žije približne polovica dospelých a viac ako dve tretiny detských pacientov s nádorovými ochoreniami. Mnohí z týchto pacientov častejšie zomierajú na srdcovocievne choroby ako na malignity.

K poškodeniu srdca a ciev u pacientov po protinádorovej liečbe môžu prispievať:

• kardiotoxické účinky protinádorovej liečby
• rizikové faktory spoločné pre onkologické aj kardiovaskulárne (KV) ochorenia
• zápal asociovaný s onkologickým ochorením

Multimodálna onkologická liečba zahŕňa použitie viacerých terapeutických modalít s cieľom dosahovať väčšiu efektivitu. Okrem chirurgie, rádioterapie, klasických cyto­statík a hormonálnej liečby sa v ostatnej dekáde etablo­vala aj tzv. cielená (biologická) terapia. Ide o liečivá so špecifickejším pôsobením ako pri klasickej chemoterapii. Pôsobia na úrovni tzv. cieľových molekúl obsiahnutých na povrchu nádorových buniek alebo v ich vnútri. Poznáme 2 základné skupiny biologických liečiv:

monoklonové protilátky (ktoré sa viažu na rastový faktor alebo extracelulárnu časť špecifického receptora lokalizovaného v plazmatickej membráne)

inhibítory tyrozínkináz (tzv. malé molekuly), ktorých protinádorový účinok je sprostredkovaný inhibíciou tyrozín­kinázovej aktivity intracelulárnej domény receptora alebo inhibíciou signálnej transdukcie [1]

Aj keď je koncept cielenej liečby na rozdiel od klasickej cytostatickej terapie založený na špecifickejšom zásahu na úrovni malígnych buniek, je potrebné uviesť, že cieľové štruktúry zohrávajú aj fyziologickú úlohu na viacerých úrovniach organizmu a ich blokáda mimo tumoru vedie k manifestácii viacerých nežiaducich účinkov. Jednou z najzávažnejších pozorovaných toxicít je aj kardiotoxicita. Najnovšiu potenciálne kardiotoxickú modalitu v liečbe pacientov s malignitami predstavuje imunoterapia. Imunoterapia nádorov s využitím inhibítorov imunitných kontrolných bodov, tzv. immune checkpoint blockers, napr. monoklonových protilátok namierených proti tzv. cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4), programmed cell death 1 (PD-1) a jeho ligandu (PD-L1) predstavuje prelom v súčasnej protinádorovej liečbe.

V ostatných rokoch sme svedkami rozširovania spektra kardiotoxicity protinádorových farmák. Významnú úlohu pri definícii kardiotoxicity protinádorovej liečby má v súčasnosti Európska kardiologická spoločnosť. Podľa dokumentu Position Paper on Cancer Treatment and Cardiovascular Cardiotoxicity tejto spoločnosti publikovanom v r. 2016 v European Heart Journal patrí k relevantným typom KV-toxicity:

• kardiálna dysfunkcia a zlyhanie srdca
• angina pectoris a akútny koronárny syndróm
• arteriálna hypertenzia
• poškodenie periférnych artérií a náhla cievna mozgová príhoda
• pľúcna hypertenzia
• poškodenie chlopní
• poškodenie perikardu
• tromboembolické príhody
• poruchy rytmu [2]

Neskoré následky sú také následky, ktoré nie sú prítomné počas liečby, ale vznikajú s latenciou niekoľkých mesiacov až rokov po jej ukončení. Pohľad na neskoré následky sa významne zmenil vďaka najnovším výsledkom prospektívnych klinických štúdií s dlhodobým (20- až 30-ročným) sledovaním týchto pacientov. K neskorým KV-následkom a komplikáciám patrí ischemická choroba srdca, infarkt myokardu, zlyhávanie srdca, cievne mozgové príhody, periférne artériové ochorenia, hypertenzia, Raynaudov fenomén, poruchy lipidového spektra.

Kardiotoxicita môže spôsobiť dočasné funkčné poruchy, trvalé ireverzibilné poškodenie nielen srdca, ale aj ciev – vrátane porúch krvného tlaku, tromboembolických príhod a predčasnej aterosklerózy [3]. V súvislosti s patogenézou predčasnej aterosklerózy v súčasnosti pribúdajú poznatky o zásahoch cielenej liečby do signálnych dráh, ktoré súvisia s rastom a s prežívaním endotelových a ďalších buniek [1].

Rizikové faktory spoločné pre kardiologické aj onkologické ochorenia

K hlavným konvenčným kardiovaskulárnym rizikovým faktorom rozvoja aterosklerózy patria dyslipidémia, artériová hypertenzia, diabetes mellitus, fajčenie [4]. Tieto rizikové faktory spolu s nezdravou diétou, nedostatkom fyzickej aktivity, obezitou a zápalom pôsobia však duálne. Na jednej strane majú význam pri vzniku kardiovaskulárnych ochorení a zároveň majú význam aj v karcinogenéze [5,6]. Vďaka tomu sa zvyšuje riziko záťaže „duálnej“ diagnózy – kardiovaskulárnej aj onkologickej u toho istého pacienta. Počet pacientov s duálnou diagnózou narastá aj v súvislosti so starnutím populácie [1].

Pri objasňovaní rizika poškodenia srdca a ciev u onkologických pacientov je potrebné zohľadňovať genetické determinanty aterosklerózy aj kardiotoxicity [1,4,5].

Detailnejšie poznanie spoločnej prekrývajúcej sa biologickej podstaty nádorov a srdcovocievnych chorôb na úrovni génov, signálnych dráh a buniek je prísľubom nových perspektívnych terapeutických aj preventívnych stratégií oboch chorôb [5,7].

Zápal

Ateroskleróza sa pokladá za lipidmi podmienené zápalové ochorenie [4]. Aj samotný nádorový proces môže prispievať k rozvoju aterosklerózy viacerými mechanizmami, v ktorých má ústrednú úlohu zápal. Bunky nádorov produkujú proinflamačné cytokíny a chemokíny, ktoré môžu indukovať endo­telovú dysfunkciu, zvýšenú permeabilitu na úrovni mikrovaskulatúry a únik prokoagulačných faktorov (tkanivového faktora, od doštičiek odvodeného faktora/Platelet Derived Growth Factor – PDGF), čo vyúsťuje do proaterosklerotického procesu. K trombóze po erózii alebo ruptúre aterosklerotického plaku prispievajú u onko­logických pacientov aj dodatočné stresory, ku ktorým patria napríklad chirurgické intervencie, protinádorové lieky, ožarovanie a ďalšie faktory [7].

Kardiotoxické účinky klasických protinádorových farmák so zameraním na aterosklerózu

Riziko angíny pectoris, akútneho koronárneho syndrómu (AKS), periférneho artériového ochorenia a cievnej mozgovej príhody bolo zistené v súvislosti s podávaním viacerých klasických chemoterapeutík, najmä cisplatiny, paklitaxelu, metotrexátu, bleomycínu, vinblastínu a niektorých iných cytostatík [1].

K patomechanizmom AKS u onkologických pacientov patrí poškodenie vazodilatačnej, antitrombogénnej a anti­inflamačnej úlohy endotelu, arteriálna trombóza, prokoagulačný stav, hypotenzia a vazospazmus. Periférne artériové ochorenie sa môže vyskytnúť už v prvom mesiaci liečby alebo ako neskorá forma s odstupom viac rokov po protinádorovej liečbe. Aterosklerotické poškodenie sa môže týkať aj aorty, karotických artérií, ileofemorálnych, mezenteriálnych a končatinových artérií.

Najviac údajov v súvislosti s aterosklerotickým poškodením ciev sa týka cisplatiny. Cisplatina sa dáva do súvislosti s akútnymi aj neskorými KV-komplikáciami. Táto látka indukuje vazospazmus, zvýšenu agregabilitu trombocytov, zvýšenie hladín von Willebrandovho faktora a hypomagneziémiu. Kardiotoxicita platinových derivátov môže mať aj neskorú formu [1]. Cisplatina býva detegovateľná v plazme aj 10–20 rokov po ukončení terapie, pričom môže kontinuálne stimulovať endotel a zvyšovať riziko aterosklerózy [8].

Osobitná pozornosť v súvislosti s cisplatinou sa venuje vyliečeným onkologickým pacientom po terapii testikulárnych nádorov, ktorí majú vyšší výskyt KV-rizikových faktorov a zvýšené riziko predčasnej aterosklerózy. Pacienti liečení celkovou dávkou cisplatiny ≥ 850 mg mali 3-násobne vyšší výskyt KV-komplikácií v porovnaní s pacientmi liečenými iba chirurgicky [9,10]. V štúdii autorov Meinardi et al sa s odstupom viac ako 10 rokov po ukončení protinádorovej liečby u pacientov vo veku ≤ 50 rokov v čase analýzy zistil výskyt hypercholesterolémie u 79 % pacientov a výskyt hypertenzie u 39 % pacientov [11]. Cisplatina môže vyvolávať poškodenie vo viacerých vaskulárnych teritóriách, pričom je zrejmé, že podávanie bleomycínu môže endotelovú dysfunkciu zhoršovať. K poškodeniu endotelu môže prispievať aj vinblastín navodením apoptózy endotelových buniek.

Kardiotoxické účinky vybraných cielených farmák so zameraním na aterosklerózu

K akútnej koronárnej trombóze môže prispievať aj mono­klonová protilátka bevacizumab blokujúca vaskulárny endo­telový rastový faktor (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF), ktorá vedie k poškodeniu endotelu a k navodeniu prokoagulačného stavu. Aj tyrozínkinázové inhibítory ponatinib a nilotinib (ktorých cieľom je Abl a ďalšie proteíny) môžu vyvolávať progresívne artériové ochorenie, a to nilotinib predilekčne na dolných končatinách a ponatinib v koronárnych a mozgových artériách [3,7]. Abl je proteín potrebný pre viabilitu endoteloých buniek, jeho inhibícia týmito farmakami vedie k poškodeniu ciev a progresii aterosklerotického procesu.

Riziko ischemickej choroby srdca na podklade atero­sklerózy môže akcelerovať aj hypertenzia a ďalšie známe KV-rizikové faktory.

S hypertenziou býva často spojená terapia tyrozínkinázovými inhibítormi (TKI) receptora (Vascular Endothelial Growth Factor Receptors – VEGFR) a monoklonálnou protilátkou antiVEGF [1]. V metaanalýze, ktorá hodnotila výskyt hypertenzie v prospektívnych štúdiách s takmer 5 000 pacientmi liečenými sunitinibom pre karcinóm obličky alebo iné malignity, bol celkový výskyt hypertenzie 22% a výskyt ťažkej hypertenzie 7% [2]. Vznik hypertenzie pri liečbe TKI VEGFR však môže byť aj prediktorom lepšej odpovede na liečbu. Zlepšená efektivita liečby sunitinibom sa zistila aj u pacientov, ktorí boli liečení na hypertenziu. U pacientov liečených sorafenibom bol výskyt hypertenzie mierne nižší ako pri sunitinibe. Avšak najvyšší výskyt hypertenzie bol doteraz popísaný v súvislosti s axitinibom. V štúdiách s viac ako 1 900 pacientov bola incidencia hypertenzie 40%, pričom ťažká hypertenzia (3. a 4. stupňa) bola zistená u 13 % pacientov [2]. Liečba TKI VEGFR je spojená so zvýšeným výskytom isch­émie alebo infarktu myokardu, kardiálnej dysfunkcie a zlyhávania srdca.

Kardiotoxické účinky vybranej hormonálnej protinádorovej liečby so zameraním na aterosklerózu

V kontexte androgén-deprivačnej terapie (ADT) sa v posledných rokoch stala aktuálna otázka nepriaznivého vplyvu agonistov hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (Gonadotropin-Releasing Hormone – GnRH), ktoré sú známe aj ako agonisty hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone – LHRH) na KV-systém. Kardiotoxicita je osobitným problémom najmä u pacientov s preexistujúcimi KV-komorbiditami a rizikovými faktormi. Jednu z najvýznamnejších štúdií skúmajúcich KV-riziko súvisiace s ADT predstavovala observačná štúdia týkajúca sa 73 196 mužov s karcinómom prostaty [12]. U pacientov liečených agonistami GnRH bol zaznamenaný nárast ischemickej choroby srdca o 16 %, infarktu myokardu o 11 % a nárast náhlej kardiálnej smrti o 16 % v porovnaní s pacientami bez hormonálnej liečby. Aj niekoľko ďalších novších štúdií u pacientov s ADT potvrdilo zvýšený výskyt prípadov akútneho infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody, trombóz a ďalších komplikácií [13,14]. Terapia agonistami GnRH má priame a nepriame KV-účinky. Nepriamy mechanizmus KV-rizika pri ADT súvisí so zvýšenou telesnou hmotnosťou, inzulínovou rezistenciou, dyslipidémiou. Priamy účinok ADT sa prejavuje prostredníctvom kardiomyocytov, ktoré exprimujú receptory pre androgény, GnRH a folikulo­stimulačný hormón (FSH) [14]. ADT môže spôsobovať zvyšovanie hladín LDL-cholesterolu, triglyceridov a tiež indukuje zápal a inzulínovú rezistenciu [1,14].

Metaanalýza autorov Carneiro et al z roku 2015 pozostávajúca z 13 štúdií (n = 137 658) preukázala, že ADT má signifikantne nepriaznivé KV-účinky [15]. ADT u pacientov s karci­nómom prostaty (liečených najmenej 6 mesiacov) zvýšila výskyt akútneho infarktu myokardu, cievnych mozgových príhod, trombóz, zlyhávania srdca a arytmií.

Hypotéza, že antagonisti GnRH pôsobia na KV-systém v porovnaní s agonistami menej negatívne, nie je definitívne potvrdená [16]. Komparácia kardiotoxicity agonistov a antagonistov GnRH je predmetom intenzívnych sledovaní a aktuálne prebiehajúcich štúdií.

Vzhľadom k významnému využitiu ARTA preparátov (Androgen-Receptor Targeted Agents) – enzalutamidu a abirateron acetátu – v liečbe kastračne rezistentného karcinómu prostaty sa v odbornej literatúre začína venovať pozornosť aj ich účinkom na KV-systém [17,18].

Kardiotoxické účinky rádioterapie so zameraním na aterosklerózu

Pokroky, ktoré za ostatné dekády rádioterapia (RT) zaznamenala, sa odrážajú v zlepšujúcich sa liečebných výsledkoch. Benefit RT je nepopierateľný.

RT sa podáva externe (vo forme častíc alebo fotónov) alebo brachyterapiou priamo do nádoru (alebo lôžka po jeho odstránení). Nežiaduce účinky RT môžu byť akútne, subakútne alebo neskoré [1,2].

KV-poškodenie navodené RT môže mať s narastajúcim časom po ukončení liečby progresívny charakter. K pacientom najviac ohrozeným KV-následkami vyvolanými RT patria pacienti po terapii Hodgkinovho lymfómu staršími ožarovacími technikami a tiež pacientky s karcinómom prsníka [20,21].

Kardiologické komplikácie indukované rádioterapiou počas jej podávania sú extrémne zriedkavé. Omnoho závažnejšie a častejšie bývajú neskoré následky objavujúce sa po latentnej perióde > 1 rok po ukončení liečby. Aj keď sa v ostatných rokoch dosiahol v oblasti rádioterapie výrazný pokrok a moderné špeciálne ožarovacie techniky umožňujú minimalizáciu poškodenia normálnych tkanív, KV-riziko u pacientov liečených staršími ožarovacími technikami používanými ešte v 80. rokoch zostáva zvýšené.

Riziko poškodenia srdca narastá priamo úmerne so stúpajúcou dávkou RT a signifikantný nárast kardiologických ochorení po RT bol zaznamenaný najmä po dávke 35 Gy [1]. V súčasnosti je zrejmé, že aj dávky nižšie ako 20 Gy môžu mať na srdce nepriaznivé účinky. Osobitne to platí u pacientov s rizikovými faktormi.

K patogenetickým mechanizmom, ktorými ožiarenie srdca indukuje aterosklerózu, sa zaraďuje dysfunkcia endotelu, infiltrácia monocytov, lymfocytov a makrofágov, aktivácia lyzozómov. Celý proces môže akcelerovať dyslipidémia, fajčenie, diabetes mellitus, hypertenzia [19]. Pacienti s AKS indukovaným RT nemusia mať typickú symptomatológiu bolesti na hrudníku s možnou propagáciou do krku a ľavej hornej končatiny, býva u nich tzv. tichá isch­émia vzhľadom na autonómnu dysfunkciu navodenú RT. Najmä u starších ľudí a bývalých detských onkologických pacientov sa AKS navodená RT prejavuje atypicky, napríklad ako abdominálne problémy (napr. nauzeou, vracaním). Kumulatívne riziko infarktu myokardu do 30 rokov po RT sa udáva 10–13 % [2]. Ischemická choroba srdca sa klinicky prejavuje s odstupom 10–15 rokov po liečbe [2].

Ischemická choroba srdca (ICHS) po RT sa môže vyskytovať aj u pacientov bez rizikových faktorov alebo s minimálnymi rizikovými faktormi. Autori Girinsky et al v prospektívnej štúdii vyšetrovali 179 pacientov po liečbe Hodgkinovho lymfómu zahrňujúcej aj RT mediastína pomocou koronárnej angio­grafie v časovom intervale 0,5–40 rokov po liečbe (medián 9,5 rokov). Abnormality na koronárnych artériách boli zistené u 15 % počas prvých 5 rokov po RT a až u 34 % pacientov s odstupom viac ako 10 rokov po skončení RT. Závažné stenózy si vyžiadali intervenciu (stent alebo bypass) u 5,5 % pacientov. K nezávislým prognostickým faktorom patrili kardiologické rizikové faktory a celková radiačná dávka [21].

Oxfordská štúdia autorov Darby et al sledovala výskyt závažných koronárnych príhod v kohortovej štúdii pacientiek liečených pre karcinóm prsníka v r. 1958–2001. Výskyt závažných ischemických komplikácií narastal lineárne o 7,4 % s každým Gy. Takmer všetky pacientky v tejto štúdii boli liečené staršími ožarovacími postupmi. Nárast začal počas prvých 5 rokov po RT a pokračoval aj v 3. dekáde [22]. Aj u pacientov s nádormi testis liečenými RT mediastína patrí ICHS k závažným následkom. V štúdii s viac ako 2 500 pacientmi, ktorí boli sledovaní dlhšie ako 5 rokov po stanovení diagnózy bolo zistené, že pacienti liečení RT mali 3,7-násobne vyššie riziko infarktu myokardu v porovnaní s pacientmi liečenými iba chirurgicky. Riziko ICHS bolo najvyššie 10–19 rokov po stanovení diagnózy základného ochorenia a u pacientov vo veku < 55 rokov [22]. Akcelerovaná ateroskleróza a následná stenóza karotíd sú známe cievne komplikácie po ožiarení dávkami > 50 Gy. Prípady aterosklerotického postihnutia artérií po použití rádio­terapie (RT) v stredných dávkach (30–50 Gy) sú nedostatočne objasnené. Radiačne poškodenie karotických artérií sa môže manifestovať neurologickými symptómami [2].

Dyslipidémia, porucha glukózovej tolerancie a artériová hypertenzia môže byť navodená aj alogénnou transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek (TKB) [1]. Prispieva k nim aj celotelové ožiarenie a intenzívna imunosupresívna terapia.

Záver

Kardioonkológia si kladie ambiciózny cieľ – udržať dobrú kvalitu kardiovaskulárneho stavu onkologických pacientov pri zachovaní efektivity protinádorovej liečby. Snaží sa predovšetkým o definíciu rizika poškodenia srdca a ciev pred podávaním kardiotoxickej liečby, počas nej aj po jej ukončení.

Klinických štúdií zameraných na benefit screeningu neskorých kardiovaskulárnych komplikácií u asymptomatických onkologických pacientov nie je zatiaľ dostatok.

Lepšie pochopenie dynamiky následkov protinádorovej liečby na srdce a cievy a vypracovanie nových všeobecne akceptovaných odporúčaní pre vyhľadávanie potenciálnych KV-komplikácií vychádzajúcich z medicíny založenej na dôkazoch u týchto pacientov môže prispieť k lepšej predikcii včasných aj neskorých KV-komplikácií a lepšej kvalite života.

Možnosti priaznivého ovplyvnenia týchto komplikácií sú dnes pri otvorenom dialógu kardiológov, onkológov, biochemikov, patofyziológov a ďalších odborníkov v mnohých prípadoch nespochybniteľné. Je nevyhnutné včas identifikovať pacientov so zvýšeným rizikom komplikácií aterosklerózy, zameriavať sa na kontrolu rizikových faktorov. Podľa potreby sa títo pacienti liečia statínmi, inhibítormi angiotenzin-konvertujúceho enzýmu, betablokátormi a ďalšími liekmi. Nezriedka sú vybraní onkologickí pacienti kandidátmi na revaskularizáciu.

Táto publikácia vznikla s čiastočnou podporou grantového projektu Ministerstva školstva SR VEGA 1/0610/18.

Doručeno do redakce: 4. 9. 2018

Přijato po recenzi: 1. 10. 2018

 prof. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc.

beata.mladosievicova@fmed.uniba.sk

www.fmed.uniba.sk