Tři vzácná onemocnění s neurologickou manifestací s dostupnou specifickou léčbou

Polyneuropatie u hereditární transthyretinové amyloidózy

Hereditární transthyretinová amyloidóza (ATTRv) je léčitelnou příčinou velmi závažné progredující a invalidizující polyneuropatie, která výrazně zkracuje věk pacientů. Amyloidózy jsou onemocnění s extracelulární depozicí nerozpustných agregátů amyloidových fibril v různých tkáních, která je příčinou multisystémové manifestace. ATTRv je nejčastější amyloidózou a vzniká v důsledku mutace v genu pro transthyretin (transportní protein syntetizovaný dominantně v játrech).

Postiženy jsou periferní nervy včetně autonomních, srdce (kardiomyopatie, arytmie), oči (opacity sklivce) a ledviny (renální selhání, proteinurie). Z neurologických projevů jde nejčastěji o distální axonální senzitivně-motorickou polyneuropatii. V iniciálních stadiích dominuje postižení tenkých vláken, časté jsou autonomní symptomy, postupně se přidává postižení silných vláken s progredující disabilitou a poruchou chůze. Možné jsou i atypické formy a manifestace ve formě oboustranného syndromu karpálního tunelu.

Mezi red flags patří kromě popsané progredující polyneuropatie pozitivní rodinná anamnéza (onemocnění je hereditární autosomálně dominantní, ale s neúplnou penetrancí, proto je třeba je zvažovat i při negativní rodinné anamnéze) a známky multisystémového postižení (kardiální, renální, oční, ztráta hmotnosti). Diagnostika je založena na doložené mutaci v genu TTR na základě sekvenování a dále na amyloidu prokázaném v biopsii různých tkání či specifickými scintigrafickými metodami.

Cílem léčby je zamezit ukládání amyloidových depozit v orgánech a tkáních. Terapeutické možnosti zahrnují kromě transplantace jater medikamentózní léčbu. Jednak jde o stabilizátory molekul TTR (tafamidis), které brání rozkladu mutovaného TTR na monomery, čímž zpomalí, ale nezastaví progresi a nevedou k regresi symptomů; schváleny jsou u 1. stadia ATTRv. Dále se jedná tzv. silencery TTR (inotersen, patisiran, vutrisiran), které inhibují jaterní produkci TTR a vedou k dlouhodobé stabilizaci, či dokonce zlepšení klinického stavu. Jsou schváleny u 1. a 2. stadia onemocnění. Čím časněji je léčba zahájena, tím lepší jsou její výsledky. Nutná je pravidelná multioborová dispenzarizace pacientů u neurologa, kardiologa, oftalmologa, nefrologa a případně i gastroenterologa.

Polyneuropatie u akutní jaterní porfyrie

Akutní jaterní porfyrie (AHP) je autosomálně dominantně dědičné onemocnění s neúplnou penetrancí. Častěji postihuje mladší jedince ve věku 20–40 let, více ženy. Porucha syntézy hemu je u všech porfyrií jen částečná, proto se onemocnění manifestuje jen za určitých podmínek, většinou v důsledku různých vyvolávajících faktorů (léky, hormonální změny, hladovění, stres, alkohol).

Průběh je typicky atakovitý, spouštěný triggerem, s narůstajícím reziduem. Ataky se typicky projevují silnou bolestí břicha s trávicími problémy, někdy i dechovou nedostatečností. Následně dochází k rozvoji akutní, převážně motorické nebo senzitivně-motorické symetrické či asymetrické polyneuropatie s výraznějším postižením proximálních svalů, horních končetin, krku a případně hlavy. Časté jsou i psychiatrické symptomy. Ataka trvá dny až týdny. Pozdní komplikace zahrnují například hypertenzi, chronické onemocnění ledvin a karcinom jater.

Základní screening AHP představuje orientační rozbor jednorázového vzorku moči. Přesnější rozbor s hodnocením hladin kyseliny aminolevulové (ALA) a porfobilinogenu (PGB) se provádí nejlépe během záchvatu nebo těsně po něm. Definitivně potvrdit diagnózu je nutno genetickým testováním.

K dispozici je účinná terapie – givosiran. Jedná se o malou interferující RNA (siRNA) zaměřenou proti syntáze kyseliny delta-aminolevulové 1 – enzymu působícímu v 1. kroku syntézy hemu, a to právě mechanismem RNA interference. Ve studiích vedl givosiran k výrazné redukci počtu atak (86–92 % pacientů bylo zcela bez atak), významně zlepšil kvalitu života, trvale snížil hladinu PBG a ALA a prokázal příznivý bezpečnostní profil. Zásadní je včasné stanovení diagnózy a zahájení léčby.

Fridreichova ataxie

Friedreichova ataxie (FRDA) je nejčastější dědičná ataxie a také jedna z nejvážněji probíhajících ataxií. V Česku je diagnostikována u 50 pacientů, což představuje 2–4× nižší prevalenci než v okolních státech a naznačuje možnou poddiagnostikovanost této nemoci.

Jde o autosomálně recesivní systémové onemocnění se sporadickým výskytem. Typicky se manifestuje ve věku 8–20 let. Pacienti ztrácejí schopnost chůze průměrně po 19 letech a mají významně zkrácenou délku života. Neurologické projevy zahrnují poruchu rovnováhy i chůze a zhoršení řeči i koordinace horních končetin. Z důvodu postižení mitochondriálních funkcí má řada pacientů s FRDA (asymptomatickou) kardiomyopatii, která je u 5 % nemocných prvním příznakem a u 60–80 % bohužel příčinou úmrtí. Prvním příznakem FRDA může být také skolióza nebo deformity nohy (zvýšená klenba, kladívkové prsty).

Na FRDA je třeba myslet u každého pacienta s podezřením na degenerativní ataxii, s axonální senzitivní neuropatií, skoliózou, neurologickými příznaky a kardiomyopatií nejasné etiologie v dětství. Diagnostika je jednoduchá. Potřebné cílené genetické vyšetření se provádí ve FN Motol a FN Ostrava a může ho indikovat již v prvním kroku každý neurolog. Na spádovém pracovišti je nejprve třeba vyloučit nedědičné léčitelné příčiny. Diagnostický postup zahrnuje magnetickou rezonanci (MRI) mozku a základní biochemické vyšetření včetně jaterních testů, hladiny vitaminu B₁₂, vitaminu E, folátů a lipidogramu a také stanovení protilátek proti dekarboxyláze kyseliny glutamové (anti-GAD). Pomoci může rovněž elektromyografie (EMG), která prokáže selektivní výpadek senzitivních neurogramů při zachování motorických neurogramů.

Dosavadní terapeutické možnosti nabízely pouze léčbu následků onemocnění – spasticity, bolesti, skoliózy, kardiomyopatie. Dnes je dostupný nový specifický lék – omaveloxolon, který zasahuje v časnější fázi řetězce patofyziologických změn u FRDA: expanze GAA repeatů → snížení transkripce → snížení množství frataxinu → mitochondriální dysfunkce a oxidativní stres → degenerace a úbytek buněk → orgánová dysfunkce. Omaveloxolon je bezpečné a dobře tolerované léčivo, které jako první prokázalo účinnost ve všech stadiích FRDA. Podává se perorálně 1× denně a je indikované od 16 let věku. Z výsledků klinických studií vyplývá, že vrací pacienty s FRDA z hlediska progrese onemocnění asi o 2 roky zpět. Prokázal 55% zpomalení progrese dle modifikované hodnoticí škály FRDA (mFARS) v porovnání s historickými kohortami pacientů.

Pacienti vyžadují péči multidisciplinárního týmu a v Česku jsou soustředěni ve specializovaném centru ve FN Motol.

(zza)

Zdroje:
1. Vlčková E. Hereditární transthyretinová amyloidóza a akutní jaterní porfyrie – léčitelná onemocnění s častou neurologickou manifestací. 21. sympozium praktické neurologie, Brno, 6.–7. 6. 2024.
2. Vyhnálek M. Friedreichova ataxie – stará choroba s novou léčbou. 21. sympozium praktické neurologie, Brno, 6.–7. 6. 2024.