ESMO Virtual Congress 2020: Léčbu mCRC lze dále optimalizovat

Celý průběh léčby pacienta s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) provází balancování mezi dobou celkového přežití a kvalitou života. Rozšířit kontinuum péče o nemocné s mCRC může optimalizace výběru správných pacientů pro jednotlivé léčebné strategie a vhodné sekvenování terapie. Právě o tom pojednávalo sympozium s podtitulem „Mohou být současné strategie léčby mCRC dále optimalizovány?“ v rámci odborného programu ESMO Virtual Congress 2020, který probíhal on-line ve druhé polovině září. 

Faktory volby

Sympozium zahájil a provázel jím prof. Fortunato Ciardiello z Kampánské univerzity Luigiho Vanvitelliho v Neapoli. Na úvod připomněl, že sekvenování léčby a volbu správné možnosti z portfolia dostupných strategií v časné i pozdějších liniích terapie mCRC ovlivňuje řada faktorů, jež plynou jednak z charakteristiky daného pacienta, jednak ze specifik jednotlivých léčebných strategií a dále z rysů onemocnění u konkrétní osoby.

Koneckonců tyto aspekty zohledňují i platné guidelines Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) pro 1. linii léčby mCRC, jež profesor Ciardiello schematicky shrnul a po něm se k tomuto schématu vraceli i další řečníci, kteří se ve svých vystoupeních věnovali 1. linii terapie.

„Fit“, „unfit“, nebo „unfit, ale...“?

Stěžejním východiskem, od něhož se odvíjí vše ostatní včetně následujících sekvencí léčby, je dle guidelines ESMO pro 1. linii léčby mCRC vyhodnocení celkového zdravotního stavu pacienta – zda je takzvaně fit, unfit (ale eventuálně vyhovující), nebo unfit. Zatímco pro unfit pacienty ESMO doporučuje nejlepší podpůrnou péči, v případě unfit (ale eventuálně vyhovujících) má být volena méně intenzivní terapie a u těch, kteří jsou tzv. fit, se vybírá léčebný postup podle individuální charakteristiky – může jím být resekce metastáz nebo léčba podle molekulárního profilu. (Více viz: Van Cutsem E. et al. ESMO consensus guidelines treatment algorithm. Ann Oncol 2016; Yoshino T. et al. Pan-Asian adapted ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2018.)

Dále prof. Ciardello upozornil, že v posledních letech probíhá intenzivní výzkum efektivity kombinování látek určených k terapii mCRC, který doložil, že použití 2 nebo více různých léčiv, jež cílí na odlišné molekulární signální dráhy, může mít přídatný nebo synergický efekt a zlepšit odpověď na léčbu.

Klíčová role 1. linie

Při volbě 1. linie léčby mCRC má zcela zásadní význam identifikace správného postupu u správného pacienta a pro typ onemocnění přítomný právě u něho. Výběr 1. linie léčby totiž ovlivňuje další kroky v celém kontinuu péče.

Při rozhodování o 1. linii léčby mCRC je třeba brát zřetel na několik důležitých aspektů. Prof. Thierry André ze Sorbonny a Nemocnice sv. Antonína v Paříži upřesnil, že je potřeba individuálně zvažovat jak terapeutické cíle, tak také konkrétní možnost cílené léčby i chemoterapie (CHT). Optimalizace CHT a cílené léčby by podle něj mohla zlepšit výsledky většiny pacientů s mCRC.

Aby byla 1. linie léčby co nejpřínosnější, je potřeba při výběru terapeutického režimu pro tuto fázi zohlednit:

• na straně pacienta: jeho výkonnostní stav (PS), věk, úroveň funkce orgánů, případné komorbidity i osobní přání;
• na straně onemocnění: resekabilitu, nádorovou zátěž a symptomy, lokalizaci primárního nádoru (levo- vs. pravostrannost), molekulární faktory;
• na straně léčebných možností: cíl terapie, předchozí léčebnou strategii, účinnost, toxicitu, vhodnost.

U velké většiny pacientů s mCRC stále představuje základ 1. linie léčby CHT založená na fluoropyrimidinu. Pro volbu mezi protilátkami proti receptoru pro epidermální růstový faktor (anti-EGFR) a protilátkou proti vaskulárnímu endotelovému růstovému faktoru (anti-VEGF), jež jsou k CHT přidávány, je důležité, zda je primární nádor levo-, či pravostranný. Pokud se jedná o pacienta bez mutací v genu RAS a bez mutace V600E v genu BRAF (wild type RAS, wild type BRAF^V600E), bez amplifikace genu HER2 a s levostranným CRC, je indikovaná léčba anti-EGFR protilátkou (panitumumab či cetuximab), v jiných případech je standardem přidání anti-VEGF (bevacizumab).

Profesor André dodal, že v případě nádoru s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (MSI-H) nebo s defektem systému oprav chybného párování bazí DNA (dMMR – deficient mismatch repair) je v USA novou možností v 1. linii imunoterapie anti-PD-1 protilátkou pembrolizumabem, kterou na základě výsledků studie KEYNOTE-177 již schválil americký Úřad pro potraviny a léčiva (FDA). Evropská léková agentura (EMA) nicméně tuto strategii zatím neschválila, v Evropě se tedy aktuálně jedná o postup off-label.

Dále jsou zkoumány také nové kombinace pro 1. linii (studie Anchor, CheckMate-8HW, SOLSTICE).

1. linie u pacientů nezpůsobilých pro intenzivní terapii

Jak již bylo zmíněno výše, guidelines ESMO uvádějí i postup u pacientů, kteří jsou unfit (ale eventuálně vyhovující) – tam je doporučena kombinace FP + bevacizumab (BEV) s redukovanou dávkou dubletu, resp. anti-EGFR terapie. Podle prof. Marka Saunderse z Christie Hospital v Manchesteru je přesnější tuto skupinu pacientů označit jako fit, ale vhodnější pro méně intenzivní léčbu.

Při optimalizaci 1. linie léčby lze u těchto nemocných na základě pečlivého sledování podávat konvenční CHT ve snížené dávce, jak dokládá studie FOCUS 2, nebo méně intenzivní režim kombinující CHT + BEV:

• Ve studii FOCUS 2 činila zahajovací dávka CHT 80 %, s volitelnou eskalací do plné dávky po 6 týdnech. K eskalaci došlo pouze u 37 % pacientů, přičemž častěji se tak stalo u nemocných, kteří užívali jednu látku, než u uživatelů kombinované CHT (p = 0,01).
• Vhodnost méně intenzivního režimu, v němž jsou kombinovány CHT a BEV, již demonstrovaly studie MAX (FP + BEV), AVEX (kapecitabin + BEV) a TASCO 1 a je testována i v probíhající studii SOLSTICE (obě hodnotí kombinaci BEV + FTD/TPI – viz dále).

Kombinace FTD/TPI + bevacizumab

Studie TASCO 1 a SOLSTICE u pacientů, kteří nejsou vhodní pro intenzivní léčbu, porovnávají v 1. linii kombinaci kapecitabin + BEV (dosavadní standard péče) oproti kombinaci BEV + nová perorální chemoterapie trifluridin/tipiracil (TAS-102), což je thymidinový analog a inhibitor thymidinfosforylázy (FTD/TPI). V mezinárodní randomizované studii fáze II TASCO 1 kombinace BEV + FTD/TPI prodloužila medián doby přežití bez progrese (PFS; 9,2 vs. 7,8 měsíce) i celkového přežití (OS; 18,00 vs. 16,16 měsíce) a v obou ramenech byla udržena kvalita života.

Důležitá data má přinést probíhající mezinárodní randomizovaná otevřená studie fáze III SOLSTICE (n = 854), na níž se podílí 25 zemí z celého světa. Nábor účastníků probíhal od března 2019 do srpna 2020 (došlo ke zpoždění kvůli pandemii COVID-19). Primárním cílovým ukazatelem má být PFS, mezi sekundární patří mj. OS, četnost objektivní odpovědi (ORR), míra kontroly onemocnění (DCR), doba do selhání léčby (TTF), kvalita života a tolerabilita terapie.

Studie MAX, AVEX a TASCO 1 prokázaly, že 1. linie léčby kombinací FP, resp. kapecitabinu, resp. FTD/TPI s bevacizumabem je u mCRC velmi aktivní a pacienty dobře tolerovaná.

Refrakterní mCRC: zaměřeno na dánskou studii FTD/TPI

O relabujícím či refrakterním mCRC lze říci, že malé pokroky a sekvenční použití mnoha linií léčby vedly v posledních 15 letech přece jen ke znatelnému zlepšení celkového přežití nemocných. Tak zahájil své sdělení prof. Per Pfeiffer z univerzitní nemocnice v dánském Odense.

Pokračoval připomenutím, že jediné schválené farmakoterapeutické možnosti pro 3. linii léčby mCRC představují trifluridin/tipiracil (tedy FTD/TPI) a regorafenib. Používání regorafenibu podporuje studie fáze III CORRECT, pro používání FTD/TPI pro změnu hovoří důkazy ze studie fáze III RECOURSE. Nasazení těchto léků je doporučeno u nemocných, kteří dříve užívali FP, oxaliplatinu, irinotekan a BEV, jsou bez mutace RAS (wt-RAS) a mají protilátky anti-EGFR. Obě zmíněné modality sice u pacientů s chemorefrakterním mCRC prodlužují celkové přežití, nicméně jejich benefit je omezený.

Možnou cestu jak jej zlepšit naznačila studie fáze I/II C-TASK FORCE, v níž byl jako poslední linie u pacientů s refrakterním mCRC k FTD/TPI přidán bevacizumab. Kombinace FTD/TPI + BEV ukázala slibnou aktivitu a akceptovatelnou toxicitu.

Danish FTD/TPI Study je prvním randomizovaným hodnocením, které u pacientů s chemorefrakterním mCRC porovnává trifluridin/tipiracil oproti kombinaci trifluridin/tipiracil + bevacizumab. Zařazeni byli dospělí pacienti s chemorefrakterním mCRC (wt-RAS), u nichž selhaly anti-EGFR protilátky (cetuximab či panitumumab), ale bylo ještě možné zařadit BEV. Všichni měli PS 0–1 a adekvátní orgánové funkce. Finální výsledky z února 2020 potvrdily, že přidání bevacizumabu k FTD/TPI prodloužilo PFS i OS (PFS: 4,6 vs. 2,4 měsíce; poměr rizik [HR] 0,52; p = 0,003; OS: 9,9 vs. 6,0 měsíce; HR 0,54; p = 0,03). Při léčbě kombinací se vyskytlo více případů neutropenie, neobjevila se žádná zvláštní nehematologická toxicita. „Kombinace trifluridinu/tipiracilu s bevacizumabem by tak u refrakterního metastazujícího kolorektálního karcinomu mohla změnit dosavadní praxi,“ konstatoval profesor Pfeiffer.

Dále se zastavil u kvality života při podávání FTD/TPI s tím, že jejím markerem může být čas do zhoršení PS. Doplnil, že kombinace FTD/TPI + BEV prodloužila dobu do zhoršení PS na 2 ze 4,0 na 5,7 měsíce. V době progrese mělo také více pacientů užívajících kombinaci PS 0–1, a to 80 % (37) účastníků studie, zatímco v rameni uživatelů samotného FTD/TPI to bylo 70 % (32) jedinců. „V době progrese nemoci tedy řada pacientů zůstala v dobrém stavu a mohou být kandidáty pro další terapii,“ vyzdvihl přednášející.

Klíčovým zjištěním je, že kombinace FTD/TPI + BEV byla v této studii dobře tolerovaná a udržela u pacientů dobrý PS. „Studie potvrdila preklinická a časná klinická data a ukázala, že přidání bevacizumabu k trifluridinu/tipiracilu signifikantně prodloužilo dobu přežití bez progrese i celkové přežití, a to bez ohledu na to, zda pacienti již dříve užívali bevacizumab,“ shrnul profesor Pfeiffer.

Rozšíření kontinua managementu léčby po 2. linii

Na sdělení dánského odborníka navázal prof. Tim Price z Nemocnice královny Alžběty v australském Woodville. Upozornil, že celkově má v současné době možnost cílené léčby ve 3. a dalších liniích pravděpodobně pouze cca 10 % pacientů. Připomněl již zmíněný fakt, že FTD/TPI a regorafenib jsou jedinými schválenými možnostmi pro 3. linii léčby, a dodal, že je možné podávat je u malých podskupin se specifickými cíli. V této souvislosti zdůraznil, že u pacientů s mCRC je stálá potřeba dalších terapeutických modalit po skončení 2. linie.

Přednášející v této souvislosti upozornil na důležitou roli prognostických faktorů. Jak uvedl, potvrdila ji post hoc analýza studie RECOURSE (tedy studie, na jejímž základě byl pro 3. linii schválen FTD/TPI). Mezi příznivé prognostické faktory patřily nízká nádorová zátěž/menší agresivita nemoci, 1 či 2 metastatická místa a čas od diagnózy do první metastázy ≥ 18 měsíců. Nepříznivými faktory byly naopak vysoká nádorová zátěž/agresivní nemoc, ≥ 3 metastatická místa a čas od diagnózy do první metastázy < 18 měsíců. Nejlepší prognózu měli pacienti s dobrou charakteristikou a bez metastáz v játrech.

Při volbě mezi FTD/TPI a regorafinibem je podle sdělení profesora Price podstatné zohlednit, že toxikologický profil obou látek se liší: při užívání FTD/TPI se často vyskytují neutro- a leukopenie nebo anémie, zatímco u regorafenibu se dostavují kožní reakce na rukou a nohou, únava, hypertenze a diarea.

Dostupná data také potvrzují udržení kvality života při léčbě pomocí FTD/TPI. Autor sdělení to doložil daty ze studie fáze IIIB PRECONNECT (n = 464), jež ukázala, že kvalita života byla udržena až do 7. cyklu podávání FTD/TPI. Dále z ní vyplynulo, že předchozí léčba může ovlivnit výsledky pacienta – lepších dosahovali ti, kteří absolvovali méně předchozích linií léčby a neužívali předtím regorafenib.

Reintrodukce a rechallenge – prozatím poslední šance

Po vyčerpání doporučených sekvencí léčby ještě lékařům a pacientovi zbývají reintrodukce nebo rechallenge (tedy „opětovná výzva“). Jinými slovy, onemocnění je „vyzváno“ stejným režimem nebo látkou v pozdější linii léčby. Profesor Price upozornil, že reintrodukce a rechallenge neznamenají totéž. Vysvětlil, že k reintrodukci léčby se přistupuje, pokud k progresi mCRC v kontinuu péče během podávání zvolené terapie nedošlo, zatímco o rechallenge lze hovořit tehdy, jestliže progrese mCRC nastala právě při užívání vybrané léčby.

Realita ve 3. a dalších liniích

Podle slov přednášejícího budou pro většinu pacientů po 2. linii léčby možnostmi založenými na důkazech FTD/TPI a regorafenib, přičemž o výběru mezi nimi budou rozhodovat rozdíly v profilu toxicity a také prognostické faktory. Potvrdil, že zlepšení výsledků ve 3. a dalších liniích léčby ukazují data o používání kombinace bevacizumabu s FTD/TPI.

Rechallenge nebo reintrodukce anti-EGFR monoklonálních protilátek u onemocnění refrakterních vůči anti-EGFR sice mohou být zváženy, ale důkazy o úspěšnosti tohoto postupu jsou podle profesora Price omezené (ze studií fáze II). Možnou roli při výběru pacientů pro tyto strategie připsal cirkulující nádorové DNA (ctDNA).

Eva Srbová
redakce proLékaře.cz