Budoucnost léčby CLL už nastala: gró spočívá v režimech bez chemoterapie

Pandemie COVID-19 v roce 2020 způsobila, že velké evropské, americké a další mezinárodní odborné lékařské kongresy proběhly povětšinou virtuální formou. Výjimkou nebyl ani letošní, 25. ročník kongresu Evropské hematologické asociace (EHA25 Virtual). Nanejvýš zajímavé informace zazněly například v rámci bloku přednášek „Budoucnost u CLL je teď“, který se zaměřil na současnost a blízkou budoucnost léčby chronické lymfocytární leukémie (CLL).

Prof. Peter Hillmen z Leedské univerzity, který sympoziem provázel v roli „vedoucího panelu řečníků“, hned na úvod upozornil, že následující informace se budou týkat také investigačních molekul, jež dosud nebyly schváleny Evropskou lékovou agenturou (EMA), nebo léků, které EMA sice již schválila, ale nyní jsou dále studovány v situacích, pro něž registraci ještě nemají. Sympozium, jak zdůraznil, tak pouze shrnuje názory přednášejících.

Léčba CLL prošla významnou evolucí

Jak je známo, CLL je nejčastěji diagnostikována u starších osob. Profesor Hillmen upřesnil, že medián věku v době diagnózy činí 72 let. 5leté relativní přežití podle jeho slov v současnosti dosahuje 85,9 %. Důležitou okolnost představuje skutečnost, že u velké většiny pacientů s CLL jsou přítomné komorbidity.

Léčba CLL v uplynulém půlstoletí prošla evolucí s klíčovými milníky, které umožnily významné změny léčebných cílů: od snahy o zmírnění příznaků se mohly posunout k úsilí o větší míru odpovědi a její kvality, zlepšení dlouhodobých výsledků, především doby přežití bez progrese (PFS), dosahování lepších výsledků u více pacientů a prodloužení celkového přežití. S příchodem nových terapeutických možností získalo prognostický význam měření minimální reziduální nemoci (MRD), které se ukázalo být nezávislým prediktorem PFS i celkového přežití (OS).

Volbu léčby a její cíl lze individualizovat

Dnešní terapeutické přístupy umožňují stanovit cíl léčby podle charakteristiky konkrétního pacienta. Může jím být zlepšení kvality života, paliace, ale i kontrola onemocnění, dosažení hluboké odpovědi či prodloužení remise.

Při rozhodování o léčbě by podle prof. Hillmena měla být zvážena právě individuální charakteristika pacienta, tedy jeho celkový zdravotní stav, cytogenetika (přítomnost delece 17p/mutace genu TP53, mutační status genu IgHV), vhodnost daného léčebného schématu u konkrétního nemocného, potenciál pro hlubokou léčebnou odpověď (negativita MRD) a preference ze strany pacienta.

Zlepšování léčebných možností: od chemoimunoterapie po cílené látky

Jak profesor Hillmen dále připomněl, významný pokrok v léčbě CLL znamenal již nástup chemoimunoterapie (CIT). U pacientů, kteří jsou v dobrém celkovém zdravotním stavu (fit) nebo mladšího věku, se stala standardem 1. linie léčby kombinace chemoterapie fludarabin + cyklofosfamid s anti-CD20 monoklonální protilátkou rituximabem (protokol FCR). Přednášející však dodal, že zlepšení PFS ve studiích dosahovali primárně dosud neléčení pacienti s mutací IgHV. Dlouhodobé podávání FCR také bylo spojeno s větší pravděpodobností vzniku sekundárních malignit (studie CLL8).

Další CIT režimy potvrdily, že lze zlepšit bezpečnost léčby, aniž by se snížila její účinnost. Méně fit či starší pacienti lépe tolerují například kombinaci bendamustin + rituximab (režim BR), a to v 1. linii i při relabující či refrakterní (R/R) CLL (studie CLL10, CLL2M).

U dosud neléčených pacientů s významnými komorbiditami se ukázala jako vhodnější kombinace obinutuzumab + chlorambucil (OClb) než rituximab + chlorambucil (RClb; studie CLL11).

Autor sdělení upozornil, že sdružená analýza studií CLL8 a CLL10 prokázala, že negativita MRD predikuje lepší dlouhodobé výsledky. Následně podotkl, že evoluce chemoimunoterapie u CLL přinesla zlepšování míry kompletní odpovědi (studie CLL5, CLL8, CLL10, CLL11).

Léčba CLL bez chemoterapie – inhibitory BCR, Bcl-2 a BTK

V terapeutických algoritmech u pacientů s CLL přibývá cílených látek i cílů, na něž jsou zaměřeny. Kromě monoklonálních protilátek se jedná především o inhibitory B-buněčného receptoru (BCRi) a inhibitory antiapoptotického proteinu Bcl-2 (Bcl-2i).

Prof. Hillmen uvedl, že podle současných poznatků má aktivace BCR zásadní význam v patogenezi CLL. Do signalizace BCR jsou zapojeny mj. Brutonova tyrosinkináza (BTK) či kináza PI3 (PI3K) − a právě jejich inhibice patří mezi další možnosti léčby CLL.

Inhibitor BTK (BTKi) ibrutinib podávaný v monoterapii ve studiích zlepšil PFS u pacientů s R/R CLL (v porovnání s anti-CD20 protilátkou ofatumumabem; studie RESONATE) i v 1. linii léčby (oproti chlorambucilu; studie RESONATE 2). Ze studií vyplývá také jeho dobrý bezpečnostní profil (integrovaná analýza studií RESONATE, RESONATE 2 a PYC1102/1103).

Alternativní modalitu u R/R CLL podle představují inhibitory PI3K (idelalisib, duvelisib). I ony ve studiích vykazují dobrý bezpečnostní profil.

Povzbudivé výsledky u pacientů s R/R CLL demonstruje inhibitor Bcl-2 venetoklax. Podle dat prezentovaných profesorem Hillmenem nemocní na monoterapii venetoklaxem dobře odpovídají. Z osob, u nichž selhaly inhibitory BCR ibrutinib či idelalisib, odpovídají na venetoklax dvě třetiny (studie M13-982, M14-032). Odpovědi je dosaženo i u pacientů s delecí 17p (M14-032). Rovněž při monoterapii venetoklaxem platí, že prediktorem lepších výsledků je negativita MRD v periferní krvi, a to i u pacientů, kteří dříve užívali BCRi nebo mají deleci 17p (studie M14-032). Venetoklax je obecně dobře tolerován (integrovaná analýza studií M12-175, M13-982, M14-032).

Data z reálné praxe podle autora sdělení ukazují, že léčebné režimy zahrnující ibrutinib nasazené po venetoklaxu jsou efektivní (např. registr CORE či mezinárodní retrospektivní studie [Mato et al., Clin Cancer Res 2020]).

V závěru své prezentace prof. Hillmen mj. shrnul, že cílené látky jsou vhodnější pro širší populaci pacientů než FCR, včetně osob komorbidních a s nemutovaným IgHV.

Vývoj přeje kombinacím nových léků

Jak již bylo naznačeno v úvodu, blízká budoucnost v léčbě CLL bude ve znamení režimů neobsahujících chemoterapii. Přát bude i kombinacím nových cílených přípravků. O nich hovořil prof. Clemens Wendtner z Univerzity Ludvíka-Maxmiliána v Mnichově.

Jako první zmínil kombinaci ibrutinib + anti-CD20. Ta ve studiích v 1. linii léčby CLL zlepšuje PFS oproti chemoimunoterapii, a to jak u pacientů mladších a fit (studie ECOG 1912), tak i ve věku nad 65 let (ALLIANCE 202) nebo v populaci s horším celkovým zdravotním stavem − unfit (ILLUMINATE). Kombinace ibrutinib + anti-CD20 je ve zmíněných studiích účinná bez ohledu na mutační status IgHV. O efektivitě u populace pacientů s del(17p) nebo s mutacemi TP53 vypovídají jen omezená data (ALLIANCE 202). Bezpečnostní profil léčby ibrutinibem ± anti-CD20 byl dobrý. Kombinace ibrutinib + rituximab (IR) jevila potenciál zlepšit oproti protokolu FCR celkové přežití, ovšem pouze ve studii ECOG 1912.

Další kombinace, tentokrát venetoklax + obinutuzumab (VenO), prodloužila PFS v porovnání s OCIb, a to u dosud neléčených pacientů a u nemocných s komorbiditami, přičemž tento benefit vydržel i po 2 letech od ukončení léčby (studie CLL14). Větší prospěch z VenO oproti OCIb z hlediska PFS byl zjištěn i u pacientů s mutacemi či delecemi TP53. Kombinace VenO také prodloužila dobu do další léčby s využitím OCIb. Nevykázala žádné nové bezpečnostní signály.

Vysazení léku jako prevence získané rezistence

Prevencí sekundární rezistence vůči léčbě může být omezená doba podávání léčiva. Některé nové léky to umožňují, jak dokládá například studie MURANO. Ta prokázala nejen to, že v populaci pacientů s R/R CLL, jejichž medián věku je 65 let, dosáhne kombinací venetoklax + rituximab (VenR) 24měsíčního PFS významně více nemocných než při užívání BR (84,9 vs. 36,3 %), ale také, že odpověď přetrvává i 2 roky po přerušení užívání venetoklaxu. Zlepšení PFS dosáhla kombinace VenR rovněž u probandů s del(17p)/mutacemi TP53. Kombinace VenR dále přinesla klinicky relevantní zlepšení OS v porovnání s BR a tento benefit přetrvával i po 48měsíčním follow-up. Ani při podávání VenR nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály nebo nárůst známých toxicit.

Pokud se jedná o odpověď na léčbu následující po kombinaci VenR, efektivní se podle omezených dat jeví terapie zahrnující ibrutinib a opakovaná léčba venetoklaxem (studie MURANO, Ph1b M13-365).

„Kombinovaná terapie podstatně zlepšila dlouhodobé výsledky, především u podskupin se špatnou prognózou,“ konstatoval na závěr svého vystoupení profesor Wendtner. Výzvy však podle něj zůstávají a nové přístupy pro jejich zdolání se aktivně hledají.

Léčba CLL za horizontem: chytrá, cílená, kombinovaná

Třem důležitým strategiím, které by mohly vést k dalšímu zlepšení výsledků, se věnoval dr. Matthew Davids z Dana-Farber Cancer Institute. Postupně tak hovořil o modernizaci CIT kombinací s cílenými látkami, optimalizaci léčby díky cíleným látkám 2. generace a maximalizaci výsledků kombinacemi cílených látek.

Modernizace CIT je možná

Dr. Davids upozornil na 3 studie, v nichž byla chemoimunoterapie použita v nových režimech.

V americké multicentrické otevřené jednoramenné studii fáze II byla zkoušena kombinace ibrutinib + FCR (IFCR) v 1. linii léčby pacientů ve věku do 65 let. Mezi účastníky byli i nemocní bez mutace IgHV a s del(17p)/mutací TP53. Hodnocena byla míra odpovědí. Vysoké procento pacientů dosáhlo nedetekovatelnosti MRD v kostní dřeni bez ohledu na mutační status IgHV a režim se jeví slibný jako časově omezená možnost pro fit pacienty. (Davids et al., Lancet Haematol 2019).

Účinnou možností v 1. linii léčby CLL může být také kombinace ibrutinib + FCO (IFCO), což ukazují rovněž studie fáze II (mj. ICLL07 FILO).

Optimalizace léčby cílenými látkami 2. generace

Inhibitory BTK podle dr. Davidse udržují kontrolu onemocnění, redukují působení mimo zaměřovaný cíl terapie. BTKi 2. generace pomáhají zvyšovat specificitu a selektivitu.

Ve studii ELEVATE-TN byl hodnocen akalabrutinib (BTKi) v monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem (režim AcalaO) oproti OClb. Akalabrutinib samotný i v režimu AcalaO významně zvýšil podíl pacientů, kteří dosáhli 24měsíčního PFS, oproti skupině užívající OCIb. Jednalo se o 1. linii léčby CLL, a to u pacientů 65letých a starších, ale i mladších 65 let s komorbiditami, včetně osob s del(17p)/mutacemi TP53. Benefit v ukazateli PFS byl pozorován napříč podskupinami.

Studie ASCEND doložila, že akalabrutinib zlepšuje PFS oproti kombinaci idelalisib + rituximab (režim IdR) nebo oproti režimu BR u pacientů s R/R CLL, včetně probandů bez mutace IgHV a s del(17p)/mutací TP53. I v této studii byl benefit v ukazateli PFS pozorován napříč skupinami.

Z dalších inhibitorů BTK 2. generace, které se zdají slibné, přednášející zmínil zanubrutinib a látku označovanou LOXO-305.

Kombinacemi cílených látek k maximalizaci výsledků

BTKi a Bcl-2i (venetoklax) mohou podle slov dr. Davidse působit synergicky. Vysvětlil, že inhibice BTK mobilizuje CLL buňky do krve a venetoklax způsobuje jejich depleci v oběhu, lymfatických uzlinách i kostní dřeni.

Jak dále uvedl, ve studiích dosahuje kombinace venetoklax + ibrutinib v 1. linii léčby CLL vysoké míry negativity MRD v periferní krvi a kostní dřeni se slibným PFS (studie CAPTIVATE, MDACC [2015-0860]) a neobjevily se žádné nové bezpečnostní signály ani nárůst již známé toxicity.

Výzkum se zároveň snaží odpovědět na další otázky. Podle autora sdělení se ve studiích například zjišťuje, zda přidání obinutuzumabu může zlepšit odpověď na kombinaci venetoklax + ibrutinib, zda kombinace zahrnující nové látky mohou zlepšit CIT u mladších či fit pacientů nebo zda alternativní triplety BCRi mohou zároveň zlepšit odpověď na léčbu i zmírnit její toxicitu.

Moderní přístupy zlepšují výsledky pacientů

„Evoluce léčby CLL od chemoimunoterapie po inhibitory BTK 2. generace a po kombinace cílených léků vyústila v signifikantní zlepšení výsledků pacientů,“ konstatoval závěrem dr. Davids. Shrnul, že kombinace CIT s cílenými léky zlepšila hluboké odpovědi, nicméně je vhodná pouze pro fit, nízkorizikové pacienty a přetrvávají obavy z její dlouhodobé bezpečnosti (sekundární malignity). Cílené léky 2. generace mohou dovolit větší specificitu s menším působením léčby mimo „terč“, na nějž je zaměřena. Kombinace cílené léčby pak zvyšují míru hlubokých terapeutických odpovědí v širší populaci, což umožňuje u více pacientů maximalizovat a udržet léčebný benefit.

Eva Srbová
redakce proLékaře.cz