Využití kariprazinu v reálné klinické praxi – poznatky a kazuistiky z virtuálního sympozia

Úvod

Kariprazin je nové antipsychotikum, které bylo na český trh uvedeno společností Gedeon Richter pod obchodním názvem Reagila. Je indikován a hrazen v terapii dospělých pacientů trpících schizofrenií s převažujícími negativními symptomy v další linii při neúčinnosti nebo nesnášenlivosti alespoň 2 antipsychotik 2. generace a/nebo u pacientů již léčených atypickým antipsychotikem s prokázanou obezitou (BMI ≥ 30) a/nebo při průkazu vzniku inzulinové rezistence, diabetu či dyslipidémie.

Kariprazin je mezi antipsychotiky jedinečný tím, že má vysokou afinitu k receptorům D₃. Tato preferenční afinita kariprazinu k D₃ je unikátní, a je dokonce vyšší než afinita samotného dopaminu. Kromě toho je kariprazin také parciálním agonistou receptorů D₂, 5-HT_1A a antagonistou receptorů 5-HT₂.

Afinita kariprazinu k receptorům D₂ zodpovídá za antipsychotický účinek léku. Díky parciálnímu agonismu však nenastávají tak výrazné nežádoucí účinky terapie, které jsou obvykle patrné u čistých antagonistů D₂ (např. extrapyramidový syndrom, hyperprolaktinémie).

Parciální agonismus na receptorech D₃ vede k léčbě primárních negativních příznaků a ke zlepšení kognitivních funkcí. Kariprazin jako jediné antipsychotikum na našem trhu disponuje klinickou studií dokazující účinnost z hlediska zlepšení primárně negativních symptomů schizofrenie.

Parciální agonismus na receptorech 5-HT_1A dále přispívá k potlačení negativních příznaků a vykazuje antidepresivní účinky. Antagonismus na receptorech 5-HT_2A přispívá ke snížení výskytu extrapyramidového syndromu. Antagonismus na receptorech 5-HT_2B zvyšuje kognitivní výkon a vykazuje antidepresivní účinky.

Pro koho je vhodný kariprazin?

První přednášky se zhostil MUDr. Miloslav Kopeček, Ph.D., z Národního ústavu duševního zdraví a 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze. Tématem bylo zhodnocení, pro koho je vhodné nové antipsychotikum kariprazin.

Na modelu schizofrenie vytvořeném Iris Sommerovou v roce 2016 hned na úvod zmínil důležitou skutečnost, že schizofrenie nepředstavuje pouze soubor psychotických příznaků, které jsou utlumeny po nasazení antipsychotické léčby, ale také soubor negativních příznaků, kognitivního deficitu a sociální dysfunkce. Tyto příznaky přitom klasická antipsychotika a antipsychotika 2. generace nedokáží účinně ovlivnit.

V rámci terapie těchto příznaků se uplatňují parciální agonisté dopaminu, mezi které se řadí nové antipsychotikum kariprazin. Důležitým terapeutickým cílem kariprazinu je ovlivnění negativních příznaků perzistujících po vyléčení akutních epizod psychózy. Díky unikátní vazebné afinitě kariprazinu (a jeho 2 aktivních metabolitů) na receptory D₃ je možné léčit i primárně negativní symptomy, což bylo až do příchodu kariprazinu na trh nesplnitelné přání. Teoreticky by mohl být kariprazin nasazen ještě před léčbou této epizody, což v praxi naráží na skutečnost, že před rozvojem psychotických příznaků většinou není stanovena diagnóza schizofrenie.

Podle současných doporučených postupů je vhodné nasazení kariprazinu v denní dávce 3–6 mg po vyléčení první epizody schizofrenie s perzistujícími primárními negativními příznaky. Perzistence je v tomto případě definována jako přetrvávání negativních příznaků déle než 6 měsíců.

Na kazuistice 34letého vysokoškolského pedagoga popsal dr. Kopeček úspěšné ovlivnění nejen negativních, ale také pozitivních příznaků schizofrenie pomocí kariprazinu. Pacient s pozitivní rodinnou zátěží trpěl schizofrenií s plně vyjádřenými psychotickými příznaky v podobě imperativních sluchových a intrapsychických halucinací. Akutní psychotické příznaky byly úspěšně potlačeny risperidonem, po jejich utlumení však došlo k rozvoji negativních příznaků. Pacientovi byl přidán sertralin, pro nízký efekt poté vyměněn risperidon za aripiprazol, což vedlo ke zlepšení stavu, ale po návratu do práce došlo k relapsu pozitivní symptomatiky.

Pacient byl proto přijat k hospitalizaci, při které byl titrován kariprazin až do dávky 4,5 mg v kombinaci s aripiprazolem (vysazen 6. den terapie) a sertralinem (vysazen 11. den terapie). Od 11. dne terapie byl pacient bez obtíží, do domácí péče byl propuštěn s kariprazinem v denní dávce 4,5 mg, přičemž při dimisi byla pozorována pouze akoasmata (vymizela 18. den od zvýšení dávky kariprazinu). Pro depresivní ladění pacienta byl kariprazin následně ještě zvýšen na denní dávku 6 mg a přidán sertralin v denní dávce 150 mg. Na této kombinaci je pacient od ledna 2020 bez obtíží, plně zapojený do každodenního pracovního a osobního života.

Ve druhé kazuistice dr. Kopeček popsal nasazení kariprazinu u pacienta po vyléčení akutních psychotických příznaků s perzistujícími negativními příznaky a poruchou libida. U pacienta byla vystřídána řada antipsychotik s neuspokojivým účinkem nebo rozvojem obtěžujících nežádoucích účinků v podobě insomnie, hypersomnie či nárůstu hmotnosti.

Pacient byl stabilizován na kombinaci aripiprazolu v dávce 10 mg a kvetiapinu v dávce 50 mg, poté podstoupil experimentální léčbu D-serinem, přičemž po 12 týdnech pociťoval zlepšení negativních příznaků o 50 %. Po ukončení studie a vysazení experimentální látky ovšem došlo k návratu únavy a zvýšené spavosti. Proto byl pacientovi nasazen kariprazin zkříženou titrací s aripiprazolem až do denní dávky 4,5 mg. Po měsíci byl jeho stav minimálně srovnatelný s experimentální léčbou; na poruchu libida mu byl předepsán sildenafil, se kterým byl velmi spokojený.

Na závěr přednášky dr. Kopeček zodpověděl úvodní otázku, pro koho a k jaké terapii je kariprazin vhodný: k dlouhodobé udržovací léčbě dospělých pacientů se schizofrenií s převládající negativní symptomatikou. Naopak není vhodný u pacientů s farmakorezistencí. Pokud kariprazin nevykazuje dostatečný účinek v monoterapii, lze jej kombinovat s klozapinem, olanzapinem, kvetiapinem, antidepresivy a benzodiazepiny (zejména při převodu z jiného antipsychotika na kariprazin).

Kariprazin u pacientů (nejen) s hyperprolaktinémií

Druhé přednášky na toto téma se zhostil doc. MUDr. Libor Ustohal, Ph.D., z Psychiatrické kliniky LF MU a FN Brno. Prolaktin je polypeptid produkovaný laktotropními buňkami adenohypofýzy, v odborné literatuře byla popsána jeho účast na více než 300 fyziologických funkcích.

Mezi ty nejdůležitější patří indukce a udržení produkce mléka, zvětšení prsů během těhotenství, inhibice hypotalamického hormonu uvolňujícího gonadotropin a udržení správné funkce vaječníků a progesteron vylučujících struktur. Důsledky hyperprolaktinémie jsou tak velmi různorodé, patří mezi ně například nepravidelnosti menstruačního cyklu, poruchy produkce spermatu, poruchy fertilitu, galaktorea, sexuální dysfunkce, obezita a zvýšené riziko osteoporózy.

Huhn et al. v rozsáhlé metaanalýze zkoumali vliv antipsychotik na hyperprolaktinémii a zjistili, že některá antipsychotika hladinu prolaktinu nezvyšují. Jedním z těchto antipsychotik je i kariprazin. Ten nejen že hladinu prolaktinu nezvyšuje, ale je dokonce schopen zvýšenou hladinu prolaktinu snížit na fyziologickou úroveň. Kariprazin se tedy řadí do skupiny takzvaných prolaktin šetřících antipsychotik. Naopak u jiných antipsychotik (např. paliperidonu, risperidonu, haloperidolu a amisulpridu) byly pozorovány nejvyšší elevace hladiny prolaktinu.

V případě hyperprolaktinémie s klinickým nežádoucími účinky je vhodné převést pacienta na antipsychotikum s nižším rizikem, mezi které se na přední místo řadí kariprazin. U pacientů s hyperprolaktinémií bez nežádoucích účinků je vhodné probrat s pacientem klinické implikace tohoto stavu a pokračovat v dosavadní terapii s pravidelným ročním monitorováním hladin prolaktinu nebo pacienta převést na antipsychotikum s nižším rizikem.

Účinnost kariprazinu na snížení hladiny prolaktinu docent Ustohal demonstroval na kazuistice pacientky se schizofrenií, která byla hospitalizována s klinicky významnou hyperprolaktinémií a negativními symptomy. Byla u ní stanovena hladina prolaktinémie 2843 mIU/l (norma 0–530 mIU/l, zvýšená hladina 530–2500 mIU/l, výrazně zvýšená hladina > 2500 mIU/l), a to na terapii risperidonem v denní dávce 3 mg a citalopramem v denní dávce 10 mg.

Pacientka byla během hospitalizace převedena na kariprazin v denní dávce 4,5 mg, 15. den hospitalizace byl proveden kontrolní odběr a stanovení prolaktinémie, jež ukázalo výrazný pokles na hodnotu 584 mIU/l. S poklesem hladiny prolaktinu v séru došlo k současnému zlepšení klinického stavu, ve skóre CGI došlo k poklesu z hodnoty 4 na počátku hospitalizace k hodnotě 1, tedy bez příznaků duševního onemocnění.

Závěr

Přednášky na letošním satelitním sympoziu přinesly nové informace ohledně účinnosti kariprazinu v reálné klinické praxi, přičemž byl nejen důraz kladen na jeho výborné výsledky z hlediska redukce negativních příznaků schizofrenie, ale také byla demonstrována možnost ovlivnění pozitivních příznaků a nasazení kariprazinu u pacientů s hyperprolaktinémií.

(holi)