Role zánětu v kardiovaskulárním kontinuu a v procesu stárnutí

Zánět u aterosklerotických KV onemocnění

Podstatou KV kontinua je ateroskleróza. Jedná se o chronické zánětlivé onemocnění cévní stěny, při kterém se uplatňuje vrozená i získaná imunita. Na počátku stojí rizikové faktory. Všechny hlavní KV rizikové faktory – hypertenze, diabetes, dyslipidémie, kouření, obezita a věk – pak podporují zánět.

Na počátku KV kontinua dochází k endotelové dysfunkci, která usnadňuje průnik lipidových částic do subendotelia cévní stěny. To vyvolává zánět a oxidativní stres, dochází k modifikaci lipidových částic, které pak atrahují buňky monocyto-makrofágového systému. Tyto buňky fagocytují lipidové částice a mění se na pěnové buňky. Ty produkují prozánětlivé cytokiny (interleukin IL-1β a tumor nekrotizující faktor alfa /TNF-α/), jež atrahují další buňky vrozené i získané imunity. Prozánětlivé T_H1 lymfocyty produkují interferon gamma (IFN-γ). Ten je aktivátorem inflamasomu, který aktivuje IL-1, čímž se spouští systémová zánětlivá reakce včetně aktivace IL-6, který v játrech navozuje produkci C-reaktivního proteinu (CRP).

Pokračující zánět v cévní stěně vede k destabilizaci ateromového plátu, zvětšuje se lipidové jádro, vzniká nekrotické jádro, ztenčuje se fibrinová čepička a pláty se stávají náchylnější k ulceraci a ruptuře.

Obr.  Role zánětu v KV kontinuu²

Roli zánětu při rozvoji KV onemocnění dokládá několik zjištění:

• Prvním z nich je zvýšené KV riziko u pacientů s autoimunitním onemocněním, jako je revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes nebo psoriáza, což jsou všechno onemocnění charakterizovaná systémovým zánětem.
• Ke zvýšení KV rizika stačí i lokální zánět vedoucí k systémové zánětlivé reakci. Je například známo, že jedinci s periodontitidou mají 1,5× vyšší riziko infarktu myokardu (IM) a 2× vyšší riziko cévní mozkové příhody (CMP).
• Dalším z důkazů role zánětu v patogenezi KV onemocnění jsou výsledky hodnocení genetických determinant KV onemocnění. Více než čtvrtina ze 400 známých variant genů ovlivňujících KV riziko souvisí s imunitním systémem a se zánětem.
• O souvislosti zánětu a aterosklerotických onemocnění svědčí také fakt, že zvýšené zánětlivé parametry jsou prediktorem KV rizika. Například zvýšená hladina vysoce senzitivního CRP (hsCRP) souvisí s rizikem budoucí ischemické choroby srdeční (ICHS) a hladina IL-6 koreluje s rozsahem aterosklerózy na CT koronárních tepen.
• Pádným důkazem o roli zánětu při rozvoji KV onemocnění je skutečnost, že redukce systémového zánětu snižuje KV riziko. Ve studii JUPITER snížila léčba statinem hladinu LDL cholesterolu (LDL-c) o 50 % a současně hladinu hsCRP o 37 %. To bylo provázeno snížením rizika IM, CMP a 20% poklesem celkové mortality.

Role zánětu u neaterosklerotických onemocnění srdce

Z neaterosklerotických onemocnění srdce má zánět vliv na vznik aortální stenózy. Mechanismus je podobný aterosklerotickému procesu. Porucha endotelu umožní průnik LDL-c a lipoproteinu (a) do intersticia chlopně a rozvíjí se zánět. IL-6 a TNF-α aktivují hladkosvalové buňky, které se transformují na osteoblastům podobné buňky, vznikají mikro- a makrokalcifikace a rozvíjí se aortální stenóza. Zatímco statiny účinně snižují hladinu LDL-c, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) vedou mimo jiné k potlačení systémového zánětu. Klinické studie prokázaly, že podávání ACEi může zpomalit proces aortální stenózy.

Zánět se uplatňuje i při vniku a rozvoji komplikací fibrilace síní (FiS). Aktivace inflamasomu v kardiomyocytech levé síně vede k zánětlivé odpovědi a následná apoptóza kardiomyocytů a fibrotizace je podkladem vzniku FiS.

Zánět ovlivňuje rovněž vznik srdečního selhání, a to cestou desenzibilizace beta-receptorů a změn cirkulace vápníku v sarkoplazmatickém retikulu. Tím zánět podporuje rozvoj systolické i diastolické dysfunkce.

Zánět a proces stárnutí – koncept inflammagingu

Bylo doloženo, že známky stárnutí v obličeji mohou poukázat na zvýšené riziko ICHS. Počet známek stárnutí v obličeji koreluje s rizikem stenózy koronárních tepen. Vztah mezi zánětem a stárnutím je oboustranný. Zánět urychluje aterosklerózu, zvyšuje riziko ICHS, srdečního selhání, aortální stenózy a FiS a snižuje funkční kapacitu. A naopak, s přibývajícím věkem zesiluje systémový chronický zánět s nárůstem hladin CRP a IL-6, zvyšuje se ukládání abnormálních proteinů a depozita amyloidu a transthyretinu aktivují inflamasom a spouštějí systémovou zánětlivou odpověď. Rovněž dochází ke změně mikrobiomu se zvýšením zastoupení fakultativně anaerobních bakterií potencujících systémový zánět.

Jak terapeuticky využít tyto poznatky

U pacientů po IM se zvýšenou hladinou hsCRP byl hodnocen efekt kanakinumabu – monoklonální protilátky proti IL-1β. Kanakinumab snížil hsCRP o 37 %. Aniž by došlo ke klinicky významnému poklesu hladiny LDL-c, bylo zjištěno statisticky významné 15% snížení rizika velkých KV příhod. Při podávání kanakinumabu však byl zaznamenán významný nárůst výskytu sepse, respektive mortality na sepsi, a lék proto nebyl schválen.

Látkou, jež inhibuje inflamasom a snižuje systémový zánět, je kolchicin. U pacientů s chronickou ICHS snížil v porovnání s placebem riziko velkých KV příhod zahrnujících IM, CMP, KV mortalitu a koronární revaskularizaci o 31 %. Při jeho podávání se ale zvýšila nekardiovaskulární mortalita a riziko pneumonie. Kolchicin je proto doporučen jen u nemocných po opakovaných KV příhodách nebo pokud není dosaženo kontroly standardních KV faktorů.

V současné době tedy nemáme účinnou a bezpečnou terapii, která by ovlivňovala pouze zánět. Proto je u pacientů se subklinickým systémovým zánětem důležité kompenzovat všechny standardní KV rizikové faktory – hypertenzi, dyslipidémii, obezitu, diabetes, kouření a složení střevního mikrobiomu. Všechny tyto intervence vedou k bezpečnému potlačení zánětu.

Dle guidelines Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH) z roku 2023 je doporučeno dosažení cílových hodnot krevního tlaku (TK) 120−129/70−79 mmHg. Včasná a správně indikovaná terapie hypertenze prostřednictvím ACEi s jejich antiinflamatorním efektem nabízí příležitost, jak současně potlačit systémový zánět a redukovat KV rizika − vedle snížení TK rovněž zpomalit případný proces aortální stenózy.

(zza)

Zdroje:
1. Wohlfahrt P. Zánět a KV kontinuum. XXXII. výroční sjezd České kardiologické společnosti, 30. 4. 2024.
2. Nguyen M. T., Fernando S., Schwarz N. et al. Inflammation as a therapeutic target in atherosclerosis. J Clin Med 2019 Jul 26; 8 (8): 1109, doi: 10.3390/jcm8081109.