Účinnost monoklonálních protilátek proti COVID-19 u nemocných s vrozenými poruchami imunity

Terapie infekčních onemocnění protilátkami

Základ léčby infekčních onemocnění protilátkami byl položen na konci 19. století von Behringem a Kitasatem v boji proti difterii a tetanu, a to tzv. séroterapií. Pokusy o podání rekonvalescentní plazmy proběhly i v období pandemie španělské chřipky, kdy aplikace séra uzdravených jedinců podaná v časných fázích onemocnění vedla k mírnému zlepšení prognózy. V počátcích pandemie SARS-CoV-2 byla rekonvalescentní plazma taktéž hojně užívána, i když její účinnost byla následně zhodnocena jako nedostatečná.

Léčba infekčních onemocnění pomocí mAb naopak představuje vysoce perspektivní metodu. V rámci bakteriálních infekcí jsou registrovány přípravky proti antraxu či toxinu Clostridium difficile. Z virových onemocnění je u rizikových dětí infikovaných RS virem podáván palivizumab. V roce 2020 bylo schváleno použití monoklonálních protilátek pro léčbu infekce virem ebola. Intenzivně se pracuje i na klinickém použití v léčbě vztekliny a infekce HIV.

Použití mAb znamenalo zcela zásadní průlom v terapii COVID-19. Při včasném podání významným způsobem zlepšují prognózu nejkřehčích nemocných, především tam kde z podstaty komplikujících onemocnění není vakcinace dostatečně účinná. Doposud byly schváleny tyto účinné látky: bamlanivimab, kasirivimab/imdevimab, etesevimab, regdanvimab a sotrovimab. Jejich účinnost však závisí na aktuálně přítomné variantě viru. V případě varianty omikron většina z nich ztrácí význam pro změněnou strukturu klíčového S-proteinu, výjimku tvoří sotrovimab.

Monoklonální protilátky jsou vyráběny z jediného klonu B lymfocytů, který je schopen rozpoznat určitý, unikátní epitop. V případě infekce SARS-CoV-2 dochází k vazbě protilátky na cílovou strukturu S-proteinu a následně k zabránění jeho vstupu do buňky. Podstatou působení však není pouhá neutralizace cílové antigenní struktury. Protilátky, zejména díky svému Fc fragmentu, mohou aktivovat buněčnou imunitu a komplementový systém, eliminovat tak nepřímo buňky, které na svém povrchu exprimují S-protein, a podpořit fagocytózu a eliminaci opsonizovaných virových částic. Tvorba imunokomplexů dále zvyšuje sílu prezentace virových antigenů CD4⁺ a CD8⁺ T lymfocytům.

Kazuistika

68letá žena léčená od 49 let substituční imunoglobulinovou léčbou pro základní diagnózu běžné variabilní imunodeficience byla přijata do oblastní nemocnice pro protrahovaný febrilní stav provázený zimnicemi, třesavkami a nočními poty. Pacientka byla současně léčena pro séronegativní spondylartritidu se setrvalou aktivitou, a to methylprednisolonem 8–16 mg/den a v nedávné anamnéze methotrexátem (doba 6 měsíců, pro průjmy jej ovšem netolerovala). Jako další komplikující onemocnění byla přítomná enteropatie při imunodeficitu, perniciózní anémie v substituční léčbě, středně těžké perzistující asthma bronchiale, hypotyreóza, psoriáza a arteriální hypertenze. Při vstupním vyšetření byl PCR test SARS-CoV-2 negativní. Jako příčina febrilií byla odhalena infekční endokarditida a neprodleně zahájena antibiotická léčba oxacilinem.

Za několik dní byl pro rizikový kontakt v rámci nemocničního pobytu zopakován PCR test SARS-CoV-2 s pozitivním výsledkem. Ihned po tomto zjištění jí byla podána kombinace monoklonálních protilátek – kasirivimab/imdevimab. Současně však nemocná udávala zhoršení celkového stavu s progresí bolestí kloubů a počínající dušností. Provedený rtg plic odhalil postižení plicního intersticia vysoce suspektní z covidové pneumonie. Do kombinace ke stávající léčbě byl přidán remdesivir. Stav nemocné se postupně ustálil. Několik dní přetrvávaly subfebrilie a pocity dušnosti vyžadovaly pouze neinvazivní podporu O₂ 3 l/min. Během týdne pak došlo k postupnému zlepšení stavu. V léčbě oxacilinem 3 g à 6 hod bylo pokračováno do celkové doby 35 dní. Při propuštění byl klinický stav nemocné uspokojivý. Následovala rehabilitace v domácím prostředí.

Diskuse a závěr

Nemocní léčení pro vrozené poruchy imunity představují potenciálně rizikovou skupinu z hlediska závažnosti průběhu COVID-19. Mezi nejčastější závažné primární imunodeficience dospělých v Česku patří běžná variabilní imunodeficience a X-vázaná agamaglobulinémie. Pro obě jmenované klinické jednotky je charakteristická porucha tvorby protilátek vedoucí k významnému riziku bakteriálních infekcí, zejména recidivujících sinusitid, bronchitid a pneumonií. Kauzální terapii představuje substituční léčba imunoglobuliny.

Přestože COVID-19 je onemocnění virového původu, můžeme i v této skupině nemocných identifikovat vysoce rizikovou podskupinu, a to se závažným postižením plicního parenchymu a/nebo probíhající imunosupresivní léčbou pro autoimunitně-dysregulační komplikace základního onemocnění. Pro část nemocných je obtížné dosáhnout po prodělané infekci SARS-CoV-2 sérokonverze, což může vést k protrahovanému vylučování viru s možností reaktivace a následně i časné reinfekce. Stejně tak je omezená i účinnost očkování. Doposud publikované studie ukazují na nedosažení sérokonverze až u 2/3 nemocných s primárními protilátkovými imunodeficity. Buněčná odpověď je v této skupině vysoce variabilní a nelze na ni plně spoléhat z hlediska plné ochrany vůči závažnému průběhu onemocnění.

Doposud publikovaná kazuistická sdělení nemocných s vrozenými poruchami imunity s COVID-19, u kterých byla realizována léčba mAb, ukazují na jejich významnou účinnost, stejně jako v ostatních rizikových skupinách. Aktuálně publikovaná studie italských autorů porovnává ve skupině 18 nemocných léčených pro protilátkové imunodeficience 8 nemocných dostávajících mAb oproti ostatním. Data potvrzují účinnost a dobrou toleranci se statisticky významným zkrácením doby vylučování viru ze 37 na 22 dní.

Předložená kazuistika dokumentuje příznivý průběh onemocnění COVID-19 po včasném podání mAb u vysoce rizikové nemocné se závažnou formou poruchy tvorby protilátek komplikované současnou buněčnou imunodeficiencí sekundárně navozenou imunosupresivní terapií pro komplikující onemocnění, a to i při současných dalších negativních faktorech (závažná bakteriální infekce, věk > 65 let, arteriální hypertenze).

doc. MUDr. Pavlína Králíčková, Ph.D.
Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN Hradec Králové

Literatura:

1. Corti D., Purcell L. A., Snell G., Veesler D. Tackling COVID-19 with neutralizing monoclonal antibodies. Cell 2021; 184 (12): 3086–3108, doi: 10.1016/j.cell.2021.05.005.
2. Motley M. P., Banerjee K., Fries B. C. Monoclonal antibody-based therapies for bacterial infections. Curr Opin Infect Dis 2019; 32 (3): 210–216, doi: 10.1097/QCO.0000000000000539.
3. Hagin D., Freund T., Navon M. et al. Immunogenicity of Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine in patients with inborn errors of immunity. J Allerg Clin Immunol 2021; 148 (3): 739–749, doi: 10.1016/j.jaci.2021.05.029.
4. Loh S. Y., Bassett J., Hoodless E. J., Walshaw M. Possible COVID-19 reinfection in a patient with X-linked agammaglobulinaemia. BMJ Case Rep 2021; 14 (3): e240765, doi: 10.1136/bcr-2020-240765.
5. Bergman P., Blennow O., Hansson L. et al. Safety and efficacy of the mRNA BNT162b2 vaccine against SARS-CoV-2 in five groups of immunocompromised patients and healthy controls in a prospective open-label clinical trial. EBioMedicine 2021; 74: 103705, doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103705.
6. Salinas A. F., Mortari E. P., Terreri S. et al. SARS-CoV-2 vaccine induced atypical immune responses in antibody defects: everybody does their best. J Clin Immunol 2021; 41 (8): 1709–1722, doi: 10.1007/s10875-021-01133-0.
7. Stein D., Oviedo-Orta E., Kampman W. A. et al. Compassionate use of REGEN-COV^® in patients with COVID-19 and immunodeficiency-associated antibody disorders. Clin Infect Dis 2021 Dec 31; ciab1059, doi: 10.1093/cid/ciab1059.
8. Pulvirenti F., Milito C., Cinetto F. et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 monoclonal antibody combination therapy in patients with coronavirus disease 2019 and primary antibody deficiency. J Infect Dis 2022 Mar 2; 225 (5): 820–824, doi: 10.1093/infdis/jiab554.

 C-ANPROM/CZ/PO/0005 Duben 2022