Sekundární imunodeficience z pohledu hematoonkologa

SID u pacientů s CLL a MM

Až 80 % pacientů s chronickou lymfocytární leukémií (CLL) trpí opakovanými infekty, a u více než 50 % z nich je závažná infekce dokonce příčinou úmrtí. Leukemické nádorové buňky nahrazují normální B lymfocyty a interagují místo nich s plazmocyty kostní dřeně, jež poté vytvářejí snížené množství imunoglobulinů. Je narušena i tvorba cytokinů IL-2 a IFN-α. Dochází k deficitu a poruše T lymfocytů i složek komplementové kaskády. (1) Imunodeficienci dále prohlubuje podání lymfodepleční léčby (fludarabin) či imunoterapie (rituximab). Při léčbě rituximabem musíme myslet na rizikové faktory vzniku SID, mezi něž lze zahrnout nízké hladiny imunoglobulinů již před zahájením léčby, užívání mykofenolát mofetilu a purinových analog, vyšší počet cyklů léčby rituximabem, předchozí podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), vyšší věk, chronickou plicní nemoc, revmatoidní artritidu nebo hladinu IgG < 4 g/l. (2)

U 40–80 % pacientů s mnohočetným myelomem (MM) je patrná hypogamaglobulinémie IgG již v předléčebném období, riziko infekce je u nich až 7× vyšší než u běžné populace (3) a mnohem častěji trpí pneumokokovými infekty. Patofyziologickým podkladem vzniku SID je imunoparéza, což je útlak polyklonálních imunoglobulinů patologickým monoklonálním imunoglobulinem secernovaným buňkami MM. Dále dochází k dysfunkci T_H lymfocytů a supresi normálních B lymfocytů a prekurzorů plazmocytů patologickým klonem a zvyšuje se katabolismus IgG a sekrece cytokinů, např. TGF-β, nádorovými buňkami.

Substituční terapie SID

Substituční léčbu SID, tedy imunoglobulin G, aplikujeme buď intravenózně (IVIG), či subkutánně (SCIG). IVIG podáváme pacientům s opakovanými infekty (tj. > 3 infekty vyžadující antimikrobiální terapii za < 12 měsíců), pacientům s těžkým infektem vyžadujícím péči na JIP, s neúčinnou antibiotickou léčbou, hladinou IgG < 4 g/l nebo jakoukoliv jinou prokázanou poruchou specifické imunitní odpovědi. SCIG indikujeme při prokázané hypogamaglobulinémii s rekurentními (zejména bakteriálními) infekty, dále pokud je antibiotická léčba neefektivní nebo není možné ji podávat, případně u pacientů po alogenní transplantaci s hypogamaglobulinémií.

Výsledky studií

Význam substituční terapie dokládají četné studie. Francouzská prospektivní studie zahrnující 21 center zkoumala soubor pacientů s MM, CLL a lymfomy. Po podávání imunoglobulinů u nemocných došlo ke statisticky signifikantnímu poklesu počtu infekcí vyžadujících antibiotickou terapii či léčbu za hospitalizace, dále došlo k poklesu počtu podávaných intravenózních ATB a počtu infekcí hodnocených dle WHO jako grade 3 a 4. (4) Další studie porovnávala riziko infekcí u pacientů s CLL a MM ve 2 skupinách, a sice se substitucí Ig a bez ní. U pacientů se substituční terapií se riziko těžkých infekcí a celkově infekcí snížilo téměř o polovinu. (5–7) Ve studii s pacienty s MM byly taktéž zkoumány skupiny nemocných se substitucí a bez ní. Pacienti se substituční terapií byli signifikantně méně dní hospitalizovaní, méně dní pod antibiotickou terapií a méně trpěli respiračními infekcemi. (8) Při substituci Ig u pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně sice nebylo zaznamenáno zlepšení celkového přežití, ale dochází k poklesu CMV nemoci až o 50 % a dále o 20 % klesá výskyt GvHD. (9)

Průběh léčby

Sledováním hladin imunoglobulinů v krvi nemocných bylo zjištěno, že při podávání SCIG je možno dosáhnout poměrně konstantních hladin Ig, kdežto u IVIG dojde časně po podání k dosažení peaku a v čase následuje pokles až pod účinné hladiny, tedy do pásma rizika infekce. (10–12) Vzhledem k vysokému riziku celkových reakcí při intravenózním podání a dlouhé době aplikace (3–6 hodiny) se IVIG podávají většinou za hospitalizace, 1× měsíčně. Naproti tomu SCIG aplikujeme přibližně během hodiny, proto jsou vhodné k podávání v ambulantním režimu 1× za 1–4 týdny, dle podávaného preparátu; dokonce je možné aplikovat je i doma. Celkové reakce se téměř nevyskytují, avšak vzhledem k aplikaci poměrně velkého objemu léčiva do podkoží (facilitované podání) může dojít k rozvinutí lokální reakce. Tento způsob podání není vhodný u nemocných s trombocytopenií či koagulopatiemi. (13) Při aplikaci SCIG můžeme vybírat mezi 20% SCIG s 5 základními variantami obsahujícími množství Ig v rozmezí 1–10 gramů (které podáváme 1× týdně pomocí pumpy či bez ní po dobu 40–45 minut) a facilitovaným SCIG s taktéž 5 základními variantami obsahujícími množství Ig v rozmezí 2,5–30 gramů, před nimiž je nutné do podkoží vpravit hyaluronidázu. Podávají se speciální pumpou 1× za 3–4 týdny, celková doba podání i s aplikací hyaluronidázy činí 45–60 min.

Ukončení léčby

Dosud nebyla vydána jasná doporučení k ukončení substituční terapie imunoglobuliny, z praxe se však léčba nejčastěji ukončuje po 1 roce léčby, eventuálně po půl roce plné léčby s dobrým efektem zahájíme postupné snižování dávek, popřípadě ukončíme substituci půl roku po posledním infektu. Dále terapii ukončujeme v případě normalizace hladin polyklonálního IgG nebo při nepřítomnosti infekcí.

Závěr

Z dosud provedených studií jasně vyplývá, že pravidelné kontroly hladin imunoglobulinů u hematologických malignit s včasným zahájením substituční terapie vedou ke snížení počtu infekčních komplikací, a tudíž i ke snížení spotřeby antimikrobiálních léčiv a mortality na infekční onemocnění. V období pandemie COVID-19 je s výhodou podávat SCIG ambulantně, a zejména v domácích podmínkách.

MUDr. Barbara Břízová, MUDr. Alexandra Jungová, Ph.D.
Hematologicko-onkologické oddělení FN Plzeň

Literatura:

1. Wadhwa P. D., Morrison V. A. Infectious complications of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol 2006; 33: 240–249, doi: 10.1053/j.seminoncol.2005.12.013.
2. Christou E. A. A., Giardino G., Worth A. et al. Risk factors predisposing to the development of hypogammaglobulinemia and infections post-rituximab. Int Rev Immunol 2017; 36: 352–359, doi: 10.1080/08830185.2017.1346092.
3. Blimark C., Holmberg E., Mellqvist U.-H. et al. Multiple myeloma and infections: a population-based study on 9253 multiple myeloma patients. Haematologica 2015; 100 (1): 107–113, doi: 10.3324/haematol.2014.107714.
4. Benbrahim O., Viallard J.F., Choquet S. et al. The use of octagam and gammanorm in immunodeficiency associated with hematological malignancies: a prospective study from 21 French hematology departments. Hematology 2019; 24 (1): 173–182, doi: 10.1080/10245332.2018.1538001.
5. Raanani P., Gafter-Gvili A., Paul M. et al. Immunoglobulin prophylaxis in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: systematic review and meta-analysis. Leuk Lymphoma 2009; 50: 764–772, doi: 10.1080/10428190902856824.
6. Debes A., Bauer M., Kremer S. Tolerability and safety of the intravenous immunoglobulin octagam: a 10‐year prospective observational study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16: 1038–1047, doi: 10.1002/pds.1449.
7. Ueda M., Berger M., Gale R. P. et al. Immunoglobulin therapy in hematologic neoplasms and after hematopoietic cell transplantation. Blood Rev 2018; 32: 106–115, doi: 10.1016/j.blre.2017.09.003.
8. Vacca A., Melaccio A., Sportelli A. et al. Subcutaneous immunoglobulins in patients with multiple myeloma and secondary hypogammaglobulinemia: a randomized trial. Clin Immunol 2018; 191: 110–115, doi: 10.1016/j.clim.2017.11.014.
9. Ahn H., Tay J., Shea B. et al. Effectiveness of immunoglobulin prophylaxis in reducing clinical complications of hematopoietic stem cell transplantation: a systematic review and meta‐analysis. Transfusion 2018; 58: 2437–2452, doi: 10.1111/trf.14656.
10. Agostini C., Blau I. W., Kimby E. et al. Prophylactic immunoglobulin therapy in secondary immune deficiency – an expert opinion. Expert Rev Clin Immunol 2016; 12: 921–926, doi: 10.1080/1744666X.2016.1208085.
11. Kerr J., Quinti I., Eibl M. et al. Is dosing of therapeutic immunoglobulins optimal? A review of a three-decade long debate in Europe. Front Immunol 2014; 5: 629, doi: 10.3389/fimmu.2014.00629.
12. Windegger T. M., Lambooy C. A., Hollis L. et al. Subcutaneous immunoglobulin therapy for hypogammaglobulinemia secondary to malignancy or related drug therapy. Transfus Med Rev 2017; 31: 45–50, doi: 10.1016/j.tmrv.2016.06.006.
13. Spadaro G., Pecoraro A., De Renzo A. et al. Intravenous versus subcutaneous immunoglobulin replacement in secondary hypogammaglobulinemia. Clin Immunol 2016; 166–167: 103–104, doi: 10.1016/j.clim.2016.04.001.

C-ANPROM/CZ/HYQ/0012
Duben 2021

Aktuální informace o přípravku HyQvia ZDE