Sekundární imunodeficience u nemocných s chronickou lymfocytární leukémií

MUDr. Pavel Vodárek
IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Úvod

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je v naších podmínkách vůbec nejčastější leukémií. Postihuje zejména starší populaci a je charakterizovaná akumulací klonálních lymfocytů v kostní dřeni, periferní krvi a lymfatických orgánech. Specifickým rysem je velmi variabilní průběh onemocnění s přežíváním v rozsahu od několika málo měsíců až po desítky let, přičemž 30–50 % pacientů nikdy nepotřebuje žádnou léčbu [1].

Nejčastější příčinou mortality nemocných s CLL jsou infekční komplikace, na něž umírá asi 60 % všech pacientů [2]. Vyšší frekvence infekcí je podmíněna komplexní poruchou imunitního systému, vznikající nejen v důsledku CLL, ale také jako následek protileukemické léčby. Kromě infekcí se pak imunodeficit podílí rovněž na rozvoji autoimunitních komplikací (autoimunitní hemolytická anémie, imunitní trombocytopenie) vyšším výskytu dalších malignit a progresi CLL samotné [3].

V následujícím textu jsou stručně shrnuty nejdůležitější změny imunitních funkcí způsobené CLL i jednotlivými typy používané léčby.

Imunodeficit neléčených nemocných

V této skupině pacientů je dominantní poruchou sekundární hypogamaglobulinémie – k ní dospěje v průběhu choroby až 85 % nemocných, v časných fázích pak byl popsán výskyt 10,7 % pro IgG, 12 % pro IgA a 21,3 % pro IgM [4, 5]. Prognostický význam koncentrací imunoglobulinů je stále předmětem diskuse. Zatímco stran IgG byly publikovány práce popisující i vyvracející vliv hladin na celkové přežití [6, 7], přibývá důkazů o vlivu hladin IgA jak na přežívání nemocných, tak na frekvenci infekcí [8, 9].

Kromě prosté kvantity imunoglobulinů je ale zásadní také schopnost rozvinout imunitní odpověď na nové podněty, která je u nemocných s CLL narušená i při normálních hladinách protilátek. Důsledkem je suboptimální odpověď těchto pacientů na vakcinaci. Konjugované vakcíny jsou sice účinnější než polysacharidové, přesto je efekt očkování výrazně nižší než u zdravé populace [10, 11]. Doporučení pro léčbu CLL (British Society for Haematology, American Society of Clinical Oncology, European Society for Medical Oncology, National Comprehensive Cancer Network, International Workshop on CLL) zahrnují očkování proti pneumokokovi a každoroční očkování proti sezónní chřipce [12–16]. Očkování se však nedoporučuje v období 2 týdnů před léčbou CLL a nejméně 6 měsíců po ní, zejména obsahuje-li anti-CD20 monoklonální protilátky. V této periodě sice není vakcinace pro nemocného nebezpečná (obecně jsou u CLL kontraindikované pouze živé vakcíny), ale pravděpodobnost vytvoření protektivní imunitní odpovědi je značně snížená [17].

Nedílnou součástí péče o nemocné s CLL je substituce imunoglobulinů intravenózních (IVIG), subkutánních (SCIG), případně subkutánních s usnadněným podáním (fSCIG). Ačkoliv nebyl prokázán vliv na celkové přežití, vede substituce imunoglobulinů prokazatelně ke snížení frekvence infekcí a zlepšení kvality života [18, 19]. Indikací k substituci jsou opakované bakteriální infekce a zároveň těžká hypogamaglobulinémie (obvykle se udává IgG < 5 g/l) [12–16]. Hypogamaglobulinémie zvyšuje zejména riziko infekcí dýchacích cest, přičemž typickými patogeny jsou Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae nebo Staphylococcus aureus [20].

Vedle hypogamaglobulinémie v důsledku poruch nebo deficitu neleukemických B lymfocytů jsou u CLL přítomné také komplexní defekty T lymfocytů. Mezi nejdůležitější změny patří zvýšení počtu CD8⁺ T lymfocytů, což vede k obrácení fyziologického poměru mezi CD4⁺ a CD8⁺ T lymfocyty. V jejich rámci se zvyšuje zastoupení efektorových paměťových a terminálně diferencovaných efektorových T lymfocytů na úkor centrálních paměťových a naivních T lymfocytů, přičemž tato změna je spojena s kratším přežitím bez progrese [21]. Může jít o jeden z mechanismů progrese CLL v důsledku horší kontroly choroby imunitním systémem. T lymfocyty pacientů s CLL také častěji nesou imunofenotyp CD57⁺, CD28⁻, CD27⁻. Tyto T lymfocyty mají inhibiční vliv na ostatní T lymfocyty a přirozené zabíječe (NK buňky) [21].

Dále byly popsány poruchy schopnosti vytvořit imunologickou synapsi s antigen prezentujícími buňkami, poruchy proliferace a tvorby granzymových vezikul. Tento stav je označován jako stav pseudovyčerpání (pro podobnost se stavem vyčerpání popsaným u chronických virových infekcí) a je důsledkem interakce mezi molekulou PD-1 (programmed death 1 – membránový protein programované buněčné smrti) na T lymfocytech s jejím ligandem PD-L1 na CLL buňkách [22, 23]. U pokročilé CLL je dále zvýšen počet regulačních T lymfocytů (T_regs) a celková rovnováha imunitní odpovědi se posouvá ve směru T_H2, což se odráží ve zvýšení koncentrací interleukinů IL-5 a IL-10 a naopak snížení interferonu gama (IFN-γ) a IL-17 [24, 25].

Defekty T lymfocytů samotné u neléčených pacientů mají zřejmě význam především pro progresi CLL jako takové. Teoreticky zvyšují riziko infekcí oportunními patogeny (Candida spp., Aspergillus spp., Pneumocystis jirovecii, mykobakterie, herpetické viry), ty ale vídáme spíše až u nemocných po léčbě, která T-lymfocytové defekty významně prohlubuje (viz níže) [4].

Změny NK buněk u nemocných s CLL spočívají především v abnormální expresi aktivačních a inhibičních receptorů na NK buňkách a jejich ligandů na CLL buňkách, což chorobě umožňuje únik imunitnímu dozoru a další progresi. Takto jsou na NK buňkách mimo jiné sníženě exprimovány aktivační receptory NKG2D, DNAM-1, NKp46 a NKp30, zatímco na CLL buňkách je mimořádně vysoká exprese inhibičních ligandů HLA-E [26, 27].

Co se týče monocytů, u nemocných s CLL převažuje tzv. neklasický subset s imunofenotypem CD14⁺ CD16⁺⁺ Tie-2⁺. Tyto buňky mají mimo jiné schopnost inhibovat proliferaci T lymfocytů. Fyziologicky hrají roli v angiogenezi při hojení po zánětu, poranění apod., u malignit jsou však dalším mechanismem imunosuprese a usnadnění progrese nádoru [28].

Byly popsány i defekty neutrofilů – snížená schopnost migrace, respiračního vzplanutí, nitrobuněčného zabíjení bakteriálních patogenů a produkce cytokinů IL-1β a TNF-α [29–31]. Pokročilé onemocnění také může být spojeno s neutropenií v důsledku masivní infiltrace kostní dřeně CLL klonem, obvykle ale již mnohem dříve dochází k významné anémii a trombocytopenii, jež nemocného indikují k léčbě.

V neposlední řadě nacházíme u nemocných s CLL i defekty komplementu – deficit jednotlivých složek nebo celkově sníženou aktivitu [32]. Snížená aktivita klasické cesty aktivace komplementu je dokonce spojena s kratším celkovým přežitím [33].

Imunodeficit nemocných při léčbě a po ní

Hematoonkologická léčba vede ve většině případů k dalšímu prohloubení již existující imunosuprese a zvýšení rizika infekčních komplikací, na druhou stranu zároveň dochází k potlačení aktivity CLL a s časovým odstupem se tak riziko infekcí může snižovat.

Nejstarším lékem používaným dnes v léčbě CLL je alkylační cytostatikum chlorambucil. Dosud se používá v kombinaci s anti-CD20 monoklonálními protilátkami pro starší nemocné s významnými přidruženými chorobami. Samotný chlorambucil může vést k vyššímu riziku infekcí prostřednictvím neutropenie, spektrum infekcí je ale obdobné jako u neléčených pacientů a oportunní infekce jsou vzácné [2].

Dalším alkylačním cytostatikem používaným při léčbě CLL je cyklofosfamid, a to v rámci režimu FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab), určeném pro mladší nemocné bez komorbidit. U cyklofosfamidu byly popsány lymfodepleční účinky zejména na CD4⁺ T lymfocyty (pro tyto se cyklofosfamid používá zároveň jako imunosupresivum), ale zároveň i na regulační T lymfocyty (což zřejmě hraje roli v jeho antineoplastických účincích) [34]. I přes uvedené lymfodepleční účinky se podobně jako v případě chlorambucilu spektrum infekcí v důsledku podávání cyklofosfamidu výrazně nemění [35].

Totéž již nelze říct o další součásti režimu FCR – fludarabinu. Fludarabin je purinový analog, který má podobné lymfodepleční účinky, jako bylo popsáno výše u cyklofosfamidu – výrazná je především deplece CD4⁺ T lymfocytů, v menší míře dochází i k depleci CD8⁺ buněk, zatímco NK buňky jsou ušetřeny [36, 37]. Na rozdíl od cyklofosfamidu však léčba fludarabinem významně zvyšuje riziko oportunních infekcí (např. atypickými mykobakteriemi, Pneumocystis jirovecii, Listeria monocytogenes, Aspergillus spp. či herpetickými viry) [38]. Vzhledem ke zvýšenému riziku oportunních infekcí by u nemocných léčených fludarabinovými režimy měla být zvážena profylaxe pneumocystové pneumonie (PCP) sulfamethoxazol-trimethoprimem a herpetických infekcí např. valaciklovirem, a to zejména u pacientů starších 65 let, v léčbě 2. a dalších linií a také u těch, kteří již infekční komplikace prodělali [39].

Dále je třeba zmínit bendamustin, používaný v kombinaci s rituximabem jako méně toxická alternativa režimu FCR u pacientů s komorbiditami. Molekula bendamustinu má vlastnosti alkylačních cytostatik, a zároveň purinových analog a podobně jako v případě fludarabinu byla i zde pozorována lymfodeplece [40]. Bendamustin má nicméně nižší infekční toxicitu než fludarabinové režimy a výsledky dosavadních studií neudávají nárůst oportunních infekcí, i když data o konkrétních typech infekcí zatím chybějí. [41, 42].

Standardní součástí léčby CLL jsou dnes monoklonální protilátky proti antigenu CD20, vyskytujícímu se na povrchu CLL buněk, ale také zdravých B lymfocytů. Zatímco v případě rituximabu a ofatumumabu je hlavním mechanismem účinku na komplementu závislá cytotoxicita, v případě nejnovější z těchto protilátek – obinutuzumabu – je to zejména na protilátkách závislá buněčná cytotoxicita a přímá indukce buněčné smrti [43]. Po podání anti-CD20 monoklonálních protilátek nevyhnutelně dochází k depleci všech CD20⁺ buněk s následným rozvojem hypogamaglobulinémie u části nemocných, překvapivě však tato léčba může vést i k neutropenii [44, 45]. Tzv. pozdní neutropenie se rozvíjí obvykle s odstupem minimálně 4 týdnů po podání rituximabu u 5,6–27,3 % pacientů a medián trvání je 6–77 dní. Vysvětlení spočívá nejspíše v kompetici o růstové faktory mezi regenerujícími populacemi prekurzorů neutrofilů a B lymfocytů. U obinutuzumabu jsou ve srovnání s rituximabem neutropenie častější, frekvence infekcí se ovšem významně neliší [46]. Léčba anti-CD20 monoklonálními protilátkami s sebou také nese riziko reaktivace virových hepatitid [47, 48]. Proto by pacienti měli být před zahájením léčby testováni na profil protilátek proti hepatitidě B a C. V případě pozitivity protilátek by měl být současně s léčbou CLL podáván lamivudin, při aktivní infekci (detekce DNA viru hepatitidy B pomocí polymerázové řetězové reakce – PCR) pak entekavir nebo tenofovir. V případě asymptomatické pozitivity HCV není podávání antivirotik nutné, stačí pouze monitorovat virovou nálož a jaterní funkce.

Vedle chemoimunoterapie se v léčbě CLL čím dál více uplatňují inhibitory signalizace přes B-lymfocytový receptor – ireverzibilní inhibitor Brutonovy kinázy (Btk) ibrutinib a inhibitor δ podjednotky fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K) idelalisib. Při léčbě ibrutinibem dochází mimo jiné ke snížení exprese PD-1 na T lymfocytech a PD-L1 na CLL buňkách a také ke snížení produkce IL-10 CLL buňkami [49]. Ibrutinib kromě Btk inhibuje také IL-2-inducibilní kinázu. Tato je součástí nitrobuněčné signalizace přes T-lymfocytový receptor a hraje klíčovou roli pro funkci T_H2 buněk. Inhibice IL-2-inducibilní kinázy tedy vede k posunu směrem k T_H1 imunitní odpovědi a antagonizuje posun k T_H2, který je způsoben CLL a je pro ni výhodný [50]. Při léčbě ibrutinibem rovněž stoupají počty CD4⁺ i CD8⁺ T lymfocytů, počty T_regs se výrazněji nemění [51]. Dále byl pozorován statisticky významný vzestup hladin IgA [52]. Na druhou stranu je při léčbě ibrutinibem vyšší riziko invazivních mykóz, zřejmě v důsledku potlačení funkcí neutrofilů a makrofágů, jež jsou také závislé na Btk [53]. Rutinní antimykotická profylaxe se však zatím nedoporučuje. Celkově pacienti léčení ibrutinibem nemají více infekcí než pacienti s CLL na jiných typech léčby [52, 53].

Druhý z kinázových inhibitorů, idelalisib, sice neovlivňuje počty CD4⁺ a CD8⁺ T lymfocytů ani hladiny imunoglobulinů, ale významně snižuje počet i funkci T_regs a následná rekonstituce imunity přispívá k potlačení CLL [54]. Jedná se však o dvojsečnou zbraň, stejný mechanismus je zodpovědný za typické nežádoucí účinky – kolitidy, pneumonitidy a autoimunitní hepatitidy. Navíc i u tohoto léčiva dochází ke zhoršení funkcí makrofágů a v klinických studiích byl zaznamenán vyšší výskyt PCP a také reaktivací cytomegalovirové infekce (CMV) [55]. Doporučuje se tedy monitorování virémie CMV pomocí PCR a také profylaxe PCP, jak bylo popsáno výše u fludarabinu.

Nejnovějším z léků rutinně užívaných v léčbě CLL je venetoklax, perorální selektivní inhibitor antiapoptotického proteinu bcl-2. Ten je kromě B lymfocytů exprimován také v dalších leukocytech, a proto dochází při léčbě venetoklaxem i k poklesu CD4⁺ a CD8⁺ T lymfocytů, NK buněk a neutrofilů [56]. Velmi časté neutropenie u těchto pacientů nejsou provázeny nadměrně vysokou frekvencí infekcí a oportunní infekce jsou velmi vzácné [57].

Riziko infekcí při léčbě nemocných s CLL se odvíjí samozřejmě nejen od aktuálního léčebného režimu, ale také od předléčenosti, věku, dalších přidružených chorob a anamnézy předchozích infekčních komplikací. Toto vše je nutno při výběru léčby zohlednit a posoudit potenciální přínos léčby v poměru k riziku infekčních a dalších komplikací. Je nutno pamatovat na antibiotickou profylaxi při léčbě purinovými analogy a idelalisibem, u neléčených nemocných také na vakcinaci proti chřipce a pneumokokům a u všech pacientů na substituci imunoglobulinů při opakovaných infekcích a hypogamaglobulinémii. Tyto podpůrné postupy hrají v péči o nemocné stejně důležitou roli jako léčba samotná.

Podpořeno programem PROGRES Q40/08.

Literatura:

1. Van Bockstaele F., Verhasselt B., Philippé J. Prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia: a comprehensive review. Blood Rev 2009; 23: 25–47.
2. Wadhwa P. D., Morrison V. A. Infectious complications of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol 2006; 33: 240–249.
3. Dasanu C. A., Alexandrescu D. T. Risk for second nonlymphoid neoplasms in chronic lymphocytic leukemia. Medscape Gen Med 2007; 9: 35.
4. Hamblin A. D., Hamblin T. J. The immunodeficiency of chronic lymphocytic leukaemia. Br Med Bull 2008; 87: 49–62.
5. Shvidel L., Tadmor T., Braester A. et al. Serum immunoglobulin levels at diagnosis have no prognostic significance in stage A chronic lymphocytic leukemia: a study of 1113 cases from the Israeli CLL Study Group. Eur J Haematol 2014; 93: 29–33.
6. Andersen M. A., Vojdeman F. J., Andersen M. K. et al. Hypogammaglobulinemia in newly diagnosed chronic lymphocytic leukemia is a predictor of early death. Leuk Lymphoma 2016; 57: 1592–1599.
7. Parikh S. A., Leis J. F., Chaffee K. G. et al. Hypogammaglobulinemia in newly diagnosed chronic lymphocytic leukemia: natural history, clinical correlates, and outcomes. Cancer 2015; 121: 2883–2891.
8. Ishdorj G., Streu E., Lambert P. et al. IgA levels at diagnosis predict for infections, time to treatment, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood Adv 2019; 3: 2188–2198.
9. Andersen M. A., Eriksen C. T., Brieghel C. et al. Incidence and predictors of infection among patients prior to treatment of chronic lymphocytic leukemia: a Danish nationwide cohort study. Haematologica 2018; 103: e300–e303.
10. Pasiarski M., Rolinski J., Grywalska E. et al. Antibody and plasmablast response to 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in chronic lymphocytic leukemia patients – preliminary report. PLoS One 2014; 9: e114966.
11. Svensson T., Kättström M., Hammarlund Y. et al. Pneumococcal conjugate vaccine triggers a better immune response than pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with chronic lymphocytic leukemia A randomized study by the Swedish CLL group. Vaccine 2018; 36: 3701–3707.
12. Schuh A. H., Parry-Jones N., Appleby N. et al. Guideline for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia. A British Society for Haematology guideline. Br J Haematol 2018; 182: 344–359.
13. Stilgenbauer S., Furman R. R., Zent C. S. Management of chronic lymphocytic leukemia. American Society of Clinical Oncology Educational Book, 2015; 35: 164–175.
14. Eichhorst B., Robak T., Montserrat E. et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015; 26 (Suppl. 5): v78–v84.
15. Wierda W. G., Byrd J. C., Abramson J. S. et al. Chronic lymphocytic leukemia, small lymphocytic lymphoma. NCCN guidelines version 4.2020. Dostupné na: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cll_blocks.pdf
16. Hallek M., Cheson B. D., Catovsky D. et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 2018; 131: 2745–2760.
17. Yri O. E., Torfoss D., Hungnes O. et al. Rituximab blocks protective serologic response to influenza A (H1N1) 2009 vaccination in lymphoma patients during or within 6 months after treatment. Blood 2011; 118: 6769–6771.
18. Raanani P., Gafter-Gvili A., Paul M. et al. Immunoglobulin prophylaxis in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: systematic review and meta-analysis. Leuk Lymphoma 2009; 50: 764–772.
19. Reiser M., Borte M., Huscher D. et al. Management of patients with malignancies and secondary immunodeficiencies treated with immunoglobulins in clinical practice: long‐term data of the SIGNS study. Eur J Haematol 2017; 99: 169‐177.
20. Dearden C. Disease-specific complications of chronic lymphocytic leukemia. Am Soc Hematol Educ Program 2008: 450–456.
21. Nunes C., Wong R., Mason M. et al. Expansion of a CD8⁺ PD-1⁺ replicative senescence phenotype in early stage CLL patients is associated with inverted CD4 : CD8 ratios and disease progression. Clin Cancer Res 2012; 18: 678–687.
22. Riches J. C., Davies J. K., McClanahan F. et al. T cells from CLL patients exhibit features of T-cell exhaustion but retain capacity for cytokine production. Blood 2013; 121: 1612–1621.
23. Brusa D., Serra S., Coscia M. et al. The PD-1/PD-L1 axis contributes to T-cell dysfunction in chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 2013; 98: 953–963.
24. Beyer M., Kochanek M., Darabi K. et al. Reduced frequencies and suppressive function of CD4⁺ CD25hi regulatory T cells in patients with chronic lymphocytic leukemia after therapy with fludarabine. Blood 2005; 106: 2018–2025.
25. Karmali R., Paganessi L. A., Frank R. R. et al. Aggressive disease defined by cytogenetics is associated with cytokine dysregulation in CLL/SLL patients. J Leukoc Biol 2013; 93: 161–170.
26. Parry H. M., Stevens T., Oldreive C. et al. NK cell function is markedly impaired in patients with chronic lymphocytic leukaemia but is preserved in patients with small lymphocytic lymphoma. Oncotarget 2016; 7: 68513–68526.
27. McWilliams E. M., Mele J. M., Cheney C. et al. Therapeutic CD94/NKG2A blockade improves natural killer cell dysfunction in chronic lymphocytic leukemia. Oncoimmunology 2016; 5: e1226720.
28. Maffei R., Bulgarelli J., Fiorcari S. et al. The monocytic population in chronic lymphocytic leukemia shows altered composition and deregulation of genes involved in phagocytosis and inflammation. Haematologica 2013; 98: 1115–1123.
29. Itälä M., Vainio O., Remes K. Functional abnormalities in granulocytes predict susceptibility to bacterial infections in chronic lymphocytic leukaemia. Eur J Haematol 1996; 57: 46–53.
30. Kontoyiannis D. P., Georgiadou S. P., Wierda W. G. et al. Impaired bactericidal but not fungicidal activity of polymorphonuclear neutrophils in patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2013; 54: 1730–1733.
31. Manukyan G., Papajík T., Gajdoš P. et al. Neutrophils in chronic lymphocytic leukemia are permanently activated and have functional defects. Oncotarget 2017; 8: 84889–84901.
32. Schlesinger M., Broman I., Lugassy G. The complement system is defective in chronic lymphatic leukemia patients and in their healthy relatives. Leukemia 1996; 10: 1509–1513.
33. Varga L., Czink E., Miszlai Z. et al. Low activity of the classical complement pathway predicts short survival of patients with chronic lymphocytic leukaemia. Clin Exp Immunol 1995; 99: 112–116.
34. Sharabi A., Haran-Ghera N. Immune recovery after cyclophosphamide treatment in multiple myeloma: implication for maintenance immunotherapy. Bone Marrow Res 2011; 2011: e269519.
35. Eichhorst B. F., Busch R., Hopfinger G. et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: 885–891.
36. Gassner F. J., Weiss L., Geisberger R. et al. Fludarabine modulates composition and function of the T cell pool in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Cancer Immunol Immunother 2011; 60: 75–85.
37. Ysebaert L., Gross E., Kühlein E. et al. Immune recovery after fludarabine-cyclophosphamide-rituximab treatment in B-chronic lymphocytic leukemia: implication for maintenance immunotherapy. Leukemia 2010; 24: 1310–1316.
38. Anaissie E. J., Kontoyiannis D. P., O’Brien S. et al. Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine. Ann Intern Med 1998; 129: 559–566.
39. Eichhorst B. F., Busch R., Schweighofer C. et al. Due to low infection rates no routine anti-infective prophylaxis is required in younger patients with chronic lymphocytic leukaemia during fludarabine-based first line therapy. Br J Haematol 2007; 136: 63–72.
40. García Muñoz R., Izquierdo-Gil A., Muñoz A. et al. Lymphocyte recovery is impaired in patients with chronic lymphocytic leukemia and indolent non-Hodgkin lymphomas treated with bendamustine plus rituximab. Ann Hematol 2014; 93: 1879–1887.
41. Eichhorst B., Fink A. M., Bahlo J. et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2016; 17: 928–942.
42. Gafter-Gvili A., Gurion R., Raanani P. et al. Bendamustine‐associated infections – systematic review and meta‐analysis of randomized controlled trials. Hematol Oncol 2017; 35: 424–431.
43. Mancheril B. G., Aubrey Waddell J., Solimando D. A. Drug monographs: afatinib and obinutuzumab. Hosp Pharm 2014; 49: 237–241.
44. Casulo C., Maragulia J., Zelenetz A. D. Incidence of hypogammaglobulinemia in patients receiving rituximab and the use of intravenous immunoglobulin for recurrent infections. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013; 13: 106–111.
45. Tesfa D., Palmblad J. Late-onset neutropenia following rituximab therapy: incidence, clinical features and possible mechanisms. Expert Rev Hematol 2011; 4: 619–625.
46. Goede V., Fischer K., Busch R. et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2014; 370: 1101–1110.
47. Sagnelli E., Pisaturo M., Martini S. et al. Clinical impact of occult hepatitis B virus infection in immunosuppressed patients. World J Hepatol 2014; 6: 384–393.
48. Juan J., Feld J. J. Hepatitis B virus and hepatitis C virus treatment and management in patients receiving immune-modifying agents. Curr Opin Rheumatol 2014; 26: 395–403.
49. Kondo K., Shaim H., Thompson P. A. et al. Ibrutinib modulates the immunosuppressive CLL microenvironment through STAT3-mediated suppression of regulatory B cell function and inhibition of the PD-1/PD-L1 pathway. Leukemia 2018; 32: 960–970.
50. Dubovsky J. A., Beckwith K. A., Natarajan G. et al. Ibrutinib is an irreversible molecular inhibitor of ITK driving a Th1-selective pressure in T lymphocytes. Blood 2013; 122: 2539–2549.
51. Long M., Beckwith K., Do P. et al. Ibrutinib treatment improves T cell number and function in CLL patients. J Clin Invest 2017; 127: 3052–3064.
52. Sun C., Tian X., Lee Y. S. et al. Partial reconstitution of humoral immunity and fewer infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib. Blood 2015; 126: 2213–2219.
53. Varughese T., Taur Y., Cohen N. et al. Serious infections in patients receiving ibrutinib for treatment of lymphoid cancer. Clin Infect Dis 2018; 67: 687–692.
54. Maharaj K., Sahakian E., Pinilla-Ibarz J. Emerging role of BCR signaling inhibitors in immunomodulation of chronic lymphocytic leukemia. Blood Adv 2017; 1: 1867–1875.
55. Pleyer C., Wiestner A., Sun C. Immunological changes with kinase inhibitor therapy for chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2018; 59: 2792–2800.
56. Weerdt I., Hofland T., De Boer R. et al. Distinct immune composition in lymph node and peripheral blood of CLL patients is reshaped during venetoclax treatment. Blood Adv 2019; 3: 2642–2652.
57. Davids M. S., Hallek M., Wierda W. et al., Comprehensive safety analysis of venetoclax monotherapy for patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res 2018; 24: 4371–4379.