Doporučení k léčbě sekundární imunodeficience v hematoonkologii

Etiopatogeneze SID

Sekundární imunodeficience je získaná porucha imunity na podkladě jiné příčiny než vrozené. Nejčastěji se jedná o poruchu humorální složky imunity – tedy produkce imunoglobulinů a cytokinů.

Primární příčinou SID je u hematoonkologických pacientů základní onemocnění, a nejvíce se tedy projevuje chorob postihujících populaci lymfocytů/plazmocytů (chronická lymfatická leukémie /CLL/, mnohočetný myelom /MM/, Waldenströmova makroglobulinémie /MW/, akutní leukémie). U těchto nemocí je poškození zdravých B lymfocytů největší, a tím pádem nemůže docházet k fyziologickému vývoji v plazmocyty produkující imunoglobuliny. Navíc také dochází k deficitu a poruše T lymfocytů i složek komplementové kaskády.¹ Imunodeficienci dále prohlubuje podání lymfodepleční léčby (fludarabin, bendamustin), imunoterapie cílené na antigen CD20 (rituximab, obinutuzumab) nebo jiné povrchové antigeny (daratumumab), ale také transplantace kostní dřeně či imunosuprese.

Specifickým patofyziologickým podkladem vzniku SID u MM je imunoparéza – tedy útlak zdravých polyklonálních imunoglobulinů patologickým monoklonálním imunoglobulinem secernovaným buňkami MM. Také zde dochází k dysfunkci T_H lymfocytů a supresi normálních zdravých B lymfocytů a prekurzorů plazmocytů patologickým klonem.

Terapie CAR-T

Nejmodernějším trendem léčby je u pacientů s lymfomy, MM či akutními leukémiemi léčba CAR-T, kdy jsou ex vivo manipulované pacientovy T lymfocyty upraveny pomocí chimérického antigenního receptoru (CAR). Genetická manipulace zvyšuje jejich efektivitu, a proto takto upravené CAR-T lymfocyty mohou podstatně účinněji redukovat nádorovou masu, jež exprimuje na nádorových buňkách cílový antigen.² Bohužel přes nespornou efektivitu této léčby je patrný zásadní zásah do imunitních procesů a je jasně vidět, že k rekonstituci polyklonálních IgG nad 50 % normy dochází až zhruba půl roku po podání CAR-T (viz obr. 1B).

S tím souvisí i výskyt infekcí při této léčbě. Na obr. 2 je vidět, že čím větší pokles IgG, tím větší riziko těžší infekční komplikace. Rizikový cut off představuje hladina IgG 4 g/l. Největší riziko infekcí se ukazuje být v prvním půlroce po podání léčby (viz obr. 3), kdy ještě nedošlo k rekonstituci zdravých polyklonálních IgG, a proto je v tuto dobu nutno myslet na včasnou substituci imunoglobulinů jako prevenci zásadních infekčních komplikací.

Obr. 1  Rekonstituce imunoglobulinů po CAR-T terapii (anti-BCMA) u pacientů s relabujícím MM¹¹

Obr. 2  Výskyt infekcí po CAR-T terapii (anti-BCMA) u pacientů s relabujícím MM v závislosti na hodnotě IgG¹¹

Obr. 3  Počty infekčních příhod po CAR-T terapii (anti-BCMA) u pacientů s relabujícím MM dle doby po podání léčby¹¹

Pozn.: **p < 0,01; ***p < 0,001; v porovnání s počtem infekcí, které se vyskytly do 60 dnů po podání CAR T léčby.

Substituční terapie

Substituční léčba – tedy podávání lidského imunoglobulinu G – je možná buď intravenózně (IVIG), či subkutánně (SCIG) (viz tab. 1). U subkutánní varianty pak máme dvě možnosti – buď použít 20% SCIG, kdy podáváme s.c. menší objemy v častějších intervalech, nebo facilitovaný SCIG (fSCIG), kdy se podávají větší objemy s.c. (včetně aplikace hyaluronidázy před vlastním podáním Ig), ale méně často. U subkutánních forem Ig není nutné podávat premedikaci na rozdíl od IVIG, kdy je premedikace doporučena.³

Tab. 1  Možnosti podání imunoglobulinů G

Indikace podávání:

1. Pacienti s opakovanými infekty, tj. > 3 infekty vyžadujícími antimikrobiální terapii za < 6 měsíců.

2. Pacienti s těžkým infektem vyžadujícím péči na JIP.

3. Pacienti s hladinou IgG < 4 g/l (zde však zvážit aktuální stav a nemocnost).

Obr. 4  Schéma indikace podání imunoglobulinů

Možnosti podávání imunoglobulinů

Terapeuticky ekvivalentní podání je následující: 1× měsíčně IVIG nebo 1× týdně 20% SCIG nebo 1× měsíčně fSCIG.⁴

Subkutánní podání umožňuje oproti intravenózní aplikaci udržovat stabilnější sérové koncentrace IgG díky pozvolnějšímu vstřebávání IgG protilátek do systémové cirkulace (viz obr. 5). Také udržuje vyšší koncentrace IgG v séru oproti IVIG při aplikaci stejné měsíční dávky.⁴

Biologická dostupnost u facilitovaného SCIG (93 %) je vyšší než při podání konvenčního 20% SCIG (65–69 %, dle druhu preparátu) a blíží se IVIG. Při přechodu z IVIG na SCIG při zachování aplikované dávky imunoglobulinu může dojít až k 17% nárůstu sérové koncentrace IgG.⁵

Při porovnávání výskytu infekcí byl roční medián počtu infekcí bez nutnosti hospitalizace 6 vs. 4 pro IVIG vs. SCIG (p < 0,001). Dle očekávání byla vyšší incidence systémových nežádoucích příhod ve skupině s IVIG (p = 0,002), naopak ve skupině SCIG se častěji jednalo o reakce lokální (35,9 vs. 5,9 %; p = 0,012). Hladiny polyklonálních IgG nicméně při porovnání IVIG a SCIG nebyly signifikantně rozdílné (p = 0,413).⁶

Obr. 5  Farmakokinetika při podávání imunoglobulinů¹²

Ukončení léčby

Dosud nebyla vydána jasná doporučení k ukončení substituční terapie imunoglobuliny. V praxi se však nejčastěji ukončuje po 1 roce. Eventuálně po půlroce plné léčby s dobrým efektem zahájíme postupné snižování dávek, popřípadě ukončíme substituci půl roku po posledním infektu. Dále léčbu ukončujeme v případě normalizace hladin polyklonálních IgG nebo při nepřítomnosti infekcí.

Shrnutí a závěr

Sekundární imunodeficience představuje velmi častou komplikaci hematoonkologických onemocnění. Z dosud provedených studií ovšem jasně vyplývá, že pravidelné kontroly hladin imunoglobulinů s včasným zahájením substituční terapie vedou ke snížení počtu infekčních komplikací, tudíž i spotřeby antimikrobiálních léčiv, a také k poklesu mortality na infekční onemocnění.

Význam substituční terapie dokládají četné studie.⁷ U pacientů se substituční léčbou se riziko těžkých infekcí a celkově infekcí snížilo téměř o polovinu.^{8, 9, 10} Ve studii s nemocnými s mnohočetným myelomem byly taktéž zkoumány skupiny se substitucí a bez ní. Pacienti se substituční terapií byli signifikantně méně dní hospitalizování, méně dní pod antibiotickou terapií a méně trpěli respiračními infekcemi.⁸

Výhodou léčby Ig jsou navíc široké možnosti aplikace a u s.c. variant je možné podání plně ambulantně, a dokonce i v domácích podmínkách.

MUDr. Alexandra Jungová, Ph.D.
Hematologicko-onkologické oddělení FN Plzeň

Literatura: 

1. Wadhwa PD, Morrison VA. Infectious complications of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol 2006; 33: 240–249.
2. Lysák D. Imunoterapie pomocí CAR-T lymfocytů. Onkologie 2015; 9 (1): 13–18.
3. Arumugham VB, Rayi A. Intravenous immunoglobulin (IVIG). StatPearls Publishing, 2023 Jul 3. Dostupné na: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554446
4. Berger M, Rojavin M, Kiessling P, Zenker O. Pharmacokinetics of subcutaneous immunoglobulin and their use in dosing of replacement therapy in patients with primary immunodeficiencies. Clin Immunol 2011; 139 (2): 133–141.
5. Jolles S, Bernatowska E, de Gracia J et al. Efficacy and safety of Hizentra^® in patients with primary immunodeficiency after a dose-equivalent switch from intravenous or subcutaneous replacement therapy. Clin Immunol 2011; 141 (1): 90–102.
6. Shabaninejad H, Asgharzadeh A, Rezaei N, Rezapoor A. A comparative study of intravenous immunoglobulin and subcutaneous immunoglobulin in adult patients with primary immunodeficiency diseases: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Clin Immunol 2016; 12 (5): 595–602.
7. Raanani P, Gafter-Gvili A, Paul M et al. Immunoglobulin prophylaxis in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: systematic review and meta-analysis. Leuk Lymphoma 2009; 50: 764–772.
8. Debes A, Bauer M, Kremer S. Tolerability and safety of the intravenous immunoglobulin Octagam^®: a 10‐year prospective observational study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16: 1038–1047.
9. Ueda M, Berger M, Gale RP et al. Immunoglobulin therapy in hematologic neoplasms and after hematopoietic cell transplantation. Blood Rev 2018; 32: 106–115.
10. Vacca A, Melaccio A, Sportelli A et al. Subcutaneous immunoglobulins in patients with multiple myeloma and secondary hypogammaglobulinemia: a randomized trial. Clin Immunol 2019; 191: 110–115.
11. Wang Y, Li C, Xia J et al. Humoral immune reconstitution after anti-BCMA CAR T-cell therapy in relapsed/refractory multiple myeloma. Blood Adv 2021; 5 (23): 5290–5299.
12. Jolles S. Hyaluronidase facilitated subcutaneous immunoglobulin in primary immunodeficiency. Immunotargets Ther 2013; 2: 125–133.