Inovativní klinické designy a personalizovaná medicína v dětské onkologii

Jaroslav Štěrba ^{(1, 2, 3)}, Alexandra Martinčeková ^{(1, 3)}, Šárka Kozáková ^{(2, 3)}, Dalibor Valík ^{(1, 2, 4)}

¹⁾ Klinika dětské onkologie FN Brno a LF MU Brno
²⁾ RECAMO MOÚ Brno
³⁾ ICRC FN u sv. Anny Brno
⁴⁾ Farmakologický ústav LF MU Brno

V posledních desetiletích minulého století se osud onkologicky nemocných dětí významným způsobem zlepšil a dlouhodobých remisí dosahuje v rozvinutých zemích více než 80 % z nich. První dvě desetiletí nového tisíciletí jsou však svědkem určité stagnace ve zlepšování celkového přežití a navzdory i lepšímu procentu dosažených remisí v řadě oblastí, jako jsou například metastatické sarkomy, H3K27M mutované středočárové gliomy či některé ependymomy, zůstává významné procento pacientů, u nichž jsou dnes dosahované léčebné odpovědi nedostatečné, krátkodobé anebo jsou spojeny s velmi závažnou akutní i dlouhodobou toxicitou. I přes určitou stagnaci v přežití v posledních letech významným způsobem pokročilo poznání biologie nádorových onemocnění, které vedlo k identifikaci charakteristických znaků /hallmarks/ nádorů  (1), poskytujících nádorové buňce a tkáni růstovou výhodu. Tyto znaky se v posledních letech snažíme léčebně ovlivňovat.

Základní premisou personalizované onkologie je předpoklad, že každý nádor je biologicky unikátní a v čase se může i velmi významně měnit. Množství poznatků o biologii nádorů, jejich genetickém pozadí, imunologických aspektech jejich vzniku a možnostech terapie narůstá ohromnou rychlostí, a je tedy pravděpodobné, že tradiční velké, tisícihlavé randomizované prospektivní studie budou často obsoletní dříve, než budou samy dokončeny. Klasická paradigmata klinického výzkumu v onkologii musí začít respektovat realitu, dokumentovanou obrovskou genetickou a epigenetickou heterogenitou morfologicky podobně vypadajících procesů, potřebou reflektovat individuální variabilitu hostitele, nositele nádorového onemocnění (2, 5), a tedy potřebu indikovat pacientovi v podstatě „léčbu na míru“ než se držet překonaného přístupu „one size fits all“ a monoterapií. 

Otázka zní: „Proč?“ Jednoznačným důvodem je snaha podávat správné léky, ve správných kombinacích a ve správný čas správnému pacientovi. Tato strategie se musí opírat o komplexní biologickou analýzu nádorové tkáně, musí být doplněna o detailní informace o hostiteli, např. genotypizaci a fenotypizaci enzymů významných pro terapii (2), ale také o mikrobiomu pacienta. Zdá se, že cílené, „targeted“ terapie lépe fungují na časné fáze nádorového onemocnění, jak ukazuje příklad obrovské efektivity inhibitorů bcr/abl u nově diagnostikované CML. Zároveň ale identické terapie selhávají, pokud jsou u stejné nemoci podávány v pozdních fázích onemocnění, např. v blastickém zvratu CML. I přes tuto zkušenost je v oblasti solidních nádorů dětí i dospělých cílená léčba pacientům často nabízena až v pozdních, pokročilých fázích onemocnění a většinou je přínos takové terapie velmi problematický. Imunoterapie, na rozdíl od cílené, tzv. targeted terapie, může být efektivní i u některých pacientů s pokročilým onemocněním, tedy často s vyšší mutační náloží.

Darwinistické vnímání procesů rezistence je sice teoreticky akceptováno, ale v reálné klinické praxi není reflektováno prakticky vůbec (4). Současná praxe podávání stejné terapie až do progrese onemocnění bere onkologovi (a současně i pacientovi) výhodu zvažovat a realizovat léčbu alespoň jeden tah kupředu, a léčebná selhání jsou tak u pokročilých onemocnění spíše pravidlem než výjimkou.

Dalším faktorem, který komplikuje realizaci precizní onkologie, je orientace většiny klinických studií na samotné léčivo, především s cílem jeho registrace, což je pochopitelné u farmaceutických společností, ale již to méně reflektuje oprávněné zájmy konkrétního pacienta. Pacient je tak hledán pro potřeby studie a daleko méně často míří studie či léčiva za pacientem. Právě zlepšení přežití, nejen léčebných odpovědí bude vyžadovat mnohem větší dynamičnost a modulaci léčby podle měnící se biologie nádoru, optimálně ještě před přirozeným nástupem rezistence. To bude samozřejmě vyžadovat také změny současného regulačního kontextu a charakteru klinických studií směrem k tzv. N-of-1 studiím, kde pacient bude sám sobě vlastní kontrolou, analogicky jako ve forenzní sportovní medicíně. Dosáhne-li pacient na personalizované, na biomarkerech založené terapii delšího přežití zároveň s vysokou kvalitou života než po podání standardní terapie, pak pro něj asi personalizace znamenala klinický přínos.

Zcela zásadní jsou v této souvislosti dostatečně spolehlivé biomarkery, které by měly zahrnovat optimálně multiomický přístup. Ani tehdy, když nenacházíme cílitelnou mutaci na úrovni DNA, neznamená to, že žádná genová aktivace přítomna není. Například gliomy jsou velmi náchylné k reaktivaci vývojových signálních drah i bez mutací na úrovni DNA. Stejně tak imunitní únik nádoru (immune evasion) a angiogeneze nenastávají na úrovni DNA, a biomarkery opírající se výhradně o aberace na úrovni DNA zde tedy mohou selhávat.

Je zapotřebí zvažovat také inkorporaci biomarkerů na úrovních RNA, proteinů, jejich fosforylace, včetně stanovení mutační nálože, a mutačního podpisu nádoru (mutational signature), a to vše v kontextu velmi pečlivě zhodnoceného nádorového mikroprostředí, a cirkulujících biomarkerů, jako např. Tregs (5).

Výsledky je pak po adekvátním bioinformatickém zpracování nutno kriticky analyzovat na multidisciplinárních setkáních za účasti nádorových biologů, patologů, imunologů, klinických genetiků, farmakologů, farmaceutů, onkologů, zástupců etických komisí a také plátců zdravotní péče, kde ovšem musí být v centru dění jednoznačně konkrétní pacient, a nikoli léčivý přípravek, který je třeba dostat na trh. Práce v multidisciplinárním týmu klade vysoké nároky na všechny zúčastněné, a to právě proto, že naším zájmem je právě a jen pacient. Víme, že již dvě léčiva mohou mezi sebou různě interagovat. Podáním tří léčiv k interakci dojde vždy a v těchto případech mluvíme o podání většinou více léčiv, která již interagují velmi intenzivně. Nádorový biolog a bioinformatik je schopen předložit velmi kvalitní analýzy genomu a transkriptomu, metylací, mutační nálože či mutačního podpisu, včetně návrhu na možná léčiva, kterými můžeme příslušné signální dráhy ovlivňovat. Multidisciplinární tým však musí zhodnotit možné přínosy a rizika eventuální i kombinované léčby pro každého pacienta v kontextu jeho konkrétního celkového zdravotního stavu, rozsahu, pokročilosti jeho nádoru, ale i možností, které skýtá daný zdravotní systém, protože nemá smysl navrhovat terapii, která není v praxi realizovatelná.

Toto vše je časově velmi náročný proces a není jednoduché skloubit časové možnosti expertů jednotlivých odborností podílejících se na celém hodnoticím procesu. Stále častěji jsou také k diskusím a do celého hodnoticího procesu v rámci „molecular oncology tumor boards“ zařazováni zahraniční pacienti. Do hodnocení se zapojují i jejich ošetřující lékaři a další zahraniční odborníci, což dále komplikuje praktickou realizaci takovýchto komisí za osobní přítomnosti všech zúčastněných. Pravděpodobně jedinou reálnou cestou budou virtuální meetingy, online, kdy v určitých depozitářích budou k dispozici klinická i laboratorní data jednotlivých pacientů (s respektováním všech příslušných legislativních omezení, např. GDPR). Pacienti budou řešeni v rámci virtuálních „molecular tumor boards“ poté, co se příslušní odborníci seznámí s dokumentací a budou na takovéto diskuse připraveni. Je otázkou, zda si to nakonec nevynutí vznik specifických platforem pro realizaci virtuálních „molecular oncology tumor boards“.

Ke statistickému hodnocení úspěšnosti takto léčených pacientů bude třeba přistupovat jinak než doposud. Možným řešením je metodologie tzv. „n-of-1 trials“. Při této metodologii, na rozdíl od stávajícího populačního přístupu, je každý pacient sám sobě opakovaně v čase kontrolou, jako například při sledování krevního tlaku u individuálního pacienta (single patient trials). Na stejném principu je založena i tvorba individuálního biologického profilu (pasu) u vrcholových sportovců. Populací je tedy jeden jediný pacient a vzorek pro analýzy se skládá z opakovaných měření efektu různé léčby u téhož pacienta. Je-li doba do progrese či přežití u pacienta na personalizované léčbě významně delší než při předchozím použití standardní (populační) léčby, lze to považovat za podporu takového přístupu. Tento přístup však zatím jen obtížně hledá uplatnění v rámci dosud velmi rigidně nastavených systémů regulací a úhrad léčivých přípravků, tak aby systém, který byl historicky nastaven s cílem ochraňovat pacienty, nebyl dnes spíše překážkou bránící efektivní terapii respektující individualitu pacienta a jeho nemoci. Zatím se však zdá, že je uměle akcentováno „právo“ jedince na volbu intersex toalety, než aby bylo akceptováno přirozené právo nemocného na volbu efektivní terapie respektující individualitu pacienta i jeho nádoru. 

1. Hanahan D.¹ , Weinberg R. A. Hallmarks of cancer: the next generation Cell. 2011 Mar 4; 144 (5): 646–74.
2. Demlova R., Mrkvicova M., Sterba J. et al. Augmenting clinical interpretability of thiopurine methyltransferase laboratory evaluation. 2014; 86 (3): 152–8 Oncology .
3. Gambacorti-Passerini C. et al. (2011) Multicenter independent assessment ofoutcomes in chronic myeloid leukemia patients treated withimatinib. J. Natl. Cancer Inst. 103, 553–561.
4. Stanková K.^{1, 2}, Brown J. S.³, Dalton W. S.^{3, 4}, Gatenby R. A.³ Optimizing Cancer Treatment Using Game Theory: A Review. JAMA Oncol. 2018 Aug 9; doi: 10.1001/jamaoncol.2018.3395.
5. Demlova R., Zdrazilova-Dubska L., Sterba J. et al. Host-dependent variables: The missing link to personalized medicine. Eur J Surg Oncol. 2018 Sep; 44 (9): 1289–1294.