Význam udržení relativní intenzity dávky v onkologické léčbě

Život ohrožující komplikace

I přes řadu nových cílených léčiv v onkologické léčbě, jež zažívají boom především v posledním desetiletí, zůstává chemoterapie základním kamenem terapie solidních i hematologických malignit. Myelosuprese, zejména indukovaná chemoterapií, představuje významnou toxicitu, která vede k redukci dávky léčby. FN pak znamená zásadní, v řadě případů až život ohrožující komplikaci, která je spojena s významnou morbiditou a mortalitou i se značnými finančními náklady.

Incidence nežádoucích příhod spojených s neutropenií je nejistá

Míra výskytu komplikací spojených s neutropenií je různorodá a závisí zejména na typu podaného chemoterapeutického režimu. Ukazuje se však, že ve skutečnosti může být incidence jak CIN, tak i FN odhadována nesprávně, jelikož tyto komplikace nemusejí být v rámci různých studií správně hlášeny.

Dále platí, že řada používaných údajů týkajících se rizika FN vychází z dat získaných z randomizovaných klinických studií (RCT), do nichž byli zařazeni pečlivě vybraní pacienti, kteří byli navíc v průběhu studie velmi detailně sledováni. Nicméně v reálné klinické praxi se často setkáváme s nemocnými, kteří jsou ve vysokém riziku FN a přitom nemusejí být v typické RCT kohortě zastoupeni, případně jen v malém počtu. V praxi se tedy odhaduje existence vyššího podílu FN ve srovnání s daty poskytnutými klinickými studiemi.

Z výše uvedeného plyne úvaha, že řada pacientů by ve skutečnosti mohla být indikována pro preventivní podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) na základě vyššího rizika FN v reálné klinické praxi vyplývajícího z podávaného chemoterapeutického režimu (tedy ti, u kterých je riziko FN > 20 %) oproti tomu, jaké bývá udáváno na základě dat získaných pro daný režim v rámci RCT. Například analýza observačních studií a RCT u nemocných s karcinomem prsu ukázala, že míra výskytu FN dosahovala 11,7 % u pacientek v observačních studiích oproti 7,9 % komplikací v RCT kohortách. To představuje odds ratio (OR) 1,58 (95% interval spolehlivosti [CI] 1,09−2,28; p = 0,017) ve prospěch observačních studií.

Data tedy naznačují, že v rámci primární prevence dostává G-CSF méně pacientů, než pro kolik by byly tyto preparáty skutečně vhodné. Bylo by proto potřeba provést velké populační studie, jež by pomohly získat data o skutečném riziku FN pro různé chemoterapeutické režimy v reálné klinické praxi.

Význam dodržení plánované léčby

Data naznačují, že CIN a FN mají dlouhodobý vliv, pokud jde o celkový plán onkologické léčby. Kromě redukce podaných dávek dochází také k prodlevám mezi cykly chemoterapie, nebo dokonce k jejímu úplnému ukončení. Ideální je tedy dodržet relativní intenzitu dávky (RDI − relative dose intensity).

Klinický význam redukce RDI v rámci kurativní léčby

Největší klinický význam RDI je obvykle pozorován u pacientů s nemocí v časném stadiu, u kterých je chemoterapie − ať již adjuvantní, nebo neoadjuvantní − podávána s kurativním cílem. Redukce RDI je bohužel v klinické praxi zaznamenávána poměrně často, a to zejména z důvodu neutropenie.  

Například publikovaná data získaná z léčby žen s časným stadiem karcinomu prsu ukazují velký poměr pacientek s prodlevou v podání plánované dávky chemoterapie nebo s celkově sníženou RDI. Obdobná data jsou známá například z léčby pacientů s nehodgkinskými lymfomy (NHL) nebo u některých solidních nádorů. Přehled analyzující údaje od více než 16 tisíc pacientů se šesti různými typy nádorů ukázal, že k prodlevě podání dávky o ≥ 7 dnů došlo u 23−88 % pacientů, k redukci dávky o ≥ 15 % u 22−93 % a k nepodání dávky u 15−88 % nemocných.

Pacienti, kteří dostávají chemoterapii s kurativním záměrem, by teoreticky měli mít z hlediska přežití přínos z podávání profylaxe G-CSF (lipegfilgrastim, pegfilgrastim nebo filgrastim). Ta umožní podání plánovaných dávek v rámci chemoterapeutického režimu (včetně plánované frekvence podání léčiv) a vede k minimalizaci redukce RDI. Redukovaná RDI totiž potenciálně vede k menší efektivitě chemoterapie, snížené odpovědi na léčbu i k nižším dosaženým mírám přežití. Může také být spojena se sníženou kvalitou života.

Základní princip efektivní léčby

V průběhu času se objevilo vícero důkazů ukazujících, že RDI je základním principem efektivity adjuvantní chemoterapie. Několik analýz retrospektivně i prospektivně získaných dat jasně podporuje vliv intenzity dávky chemoterapie na dosažení optimálních klinických výsledků, ať již jde o přežití bez známek onemocnění (DFS), nebo celkové přežití (OS). 

Korelace mezi RDI a přežitím na základě publikovaných dat

Dlouhodobé sledování pacientek s časným stadiem karcinomu prsu léčených v rámci studie režimem CMF ukázalo, že 20leté DFS představovalo 52 % u skupiny nemocných, jež dostaly nejméně 85 % plánované dávky chemoterapie, oproti 27 % nemocných, u kterých byla RDI < 85 %. Jiná analýza, opět u žen s karcinomem prsu, ukázala, že 10leté OS bylo signifikantně nižší u žen, jež dostaly < 95 % RDI (73,9 %) oproti 84,2 % žen, u nichž RDI dosáhla ≥ 95 %. U další publikované skupiny pacientů léčených pro NHL bylo pozorováno zlepšování OS s narůstající průměrnou RDI.

Obzvláště rizikovou skupinou z hlediska redukce RDI je starší populace, riziko toxicit spojených s chemoterapií totiž narůstá s věkem. Další rizikovou skupinou jsou pak v tomto ohledu obézní pacienti.

Otevřené otázky

Jaká je role CIN v klinické praxi?

Role CIN v průběhu onkologické léčby je předmětem debat. Otázkou je, zda může mít CIN prediktivní roli, tedy pomoci odhadnout pravděpodobnost přínosu chemoterapie, a roli prognostickou, tedy pomoci v hodnocení zlepšení přežití.

Data jasně ukazují, že CIN je významným prediktivním faktorem potenciálních infekčních komplikací. Řada chemoterapeutických režimů doporučuje zahájit podání plné dávky chemoterapie při absolutním počtu neutrofilů (ANC) > 1,5 × 109/l. Jako faktory ovlivňující riziko neutropenických nežádoucích příhod bývají uváděny ANC či absolutní počet lymfocytů (ALC) před zahájením chemoterapie.

Na druhou stranu bývá CIN spojována s lepším přežitím pacientů, kdy je míra myelosuprese indukovaná chemoterapií brána jako přímý ukazatel cytotoxické aktivity léčiv a jejich účinku. To podporují různá publikovaná data a hypotézy, jež pracují s možností upravit dávku chemoterapie na základě toxicity s užitím závažnosti CIN jako nástroje. Nicméně takovýto přístup, zahrnující eskalaci dávek v závislosti na počtu neutrofilů, musí být prospektivně hodnocen v adekvátně připravených studiích.

Cílená léčba a neutropenie – málo prozkoumané pole

Optimální role řady nových cílených léčiv bude pravděpodobně v kombinaci s konvenční myelosupresivní terapií. Pravděpodobně pak bude i v takovýchto režimech zvažováno riziko komplikací FN. Cílená léčiva jsou většinou spojena s relativně příznivým toxickým profilem, nicméně v rámci kombinované terapie může docházet k exacerbaci myelosuprese.  

Závěr

CIN a FN zůstávají základní komplikací konvenční chemoterapie, mohou se objevit i při kombinovaném podání s cílenou léčbu. Profylaktické podávání G-CSF představuje klíčový faktor k udržení RDI a umožňuje pacientům podstoupit plánovanou terapii.

(eza)

Zdroj: Lalami Y., Klastersky J. Impact of chemotherapy-induced neutropenia (CIN) and febrile neutropenia (FN) on cancer treatment outcomes: an overview about well-established and recently emerging clinical data. Crit Rev Oncol Hematol 2017 Dec; 120: 163−179, doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.11.005.