Urychlují onkologické choroby a jejich terapie stárnutí?

Úvod

Na jedné straně představuje stáří rizikový faktor pro vznik zhoubných onemocnění, na druhé pak samotná onkologická léčba zahrnující chemoterapii, imunoterapii, chirurgii a radioterapii může urychlovat biologické stárnutí. Ukazuje se, že jedinci, kteří prodělali (přežili) nádorové onemocnění v dětství, mají 2násobné riziko výskytu dalších chorob do 45 let věku. Tito lidé ve srovnání s běžnou populací častěji trpí 7 a více chronickými onemocněními, z nichž 2 mohou být invalidizující nebo život ohrožující.¹

Kromě akutních nežádoucích účinků onkologické léčby se u pacientů objevují i pozdní komplikace, jakými jsou křehkost, sarkopenie, srdeční dysfunkce a mírná kognitivní porucha. Faktory ovlivňující zrychlené stárnutí jsou multifaktoriální a dosud ne plně objasněné. Předpokládá se, že sdílejí společné znaky s procesy nádorového bujení. Tyto změny mohou být ještě umocněny onkologickou terapií.

Co spojuje stárnutí, nádory a onkologickou léčbu?

V posledních 10 letech došlo díky cílené terapii a imunoterapii k mohutnému pokroku v léčbě onkologických nemocí. Nicméně přes pokračující snahu vyvinout terapii, která bude šetrná ke zdravým buňkám a tkáním, během ní dochází k poškozením, jež urychlují stárnutí. Mezi mechanismy, které k tomu přispívají, patří následující:

• buněčná senescence (permanentní zástava buněčného cyklu)
• úbytek telomer
• genomová nestabilita
• epigenetické změny
• ztráta proteostázy
• změněná mezibuněčná komunikace

Pacienti se zhoubným onemocněním také mají horší kvalitu života a větší stresovou zátěž ve srovnání s běžnou populací. Psychosociální stres je spojen s aktivací hypothalamo-hypofyzární osy (HPA), což vede k nadměrnému uvolňování katecholaminů a kortisolu.² Vysoké hladiny stresových hormonů v krvi pak zvyšují riziko biologického stárnutí. Za zrychleným stárnutím stojí rovněž inflamatorní změny spojené se zhoubným procesem, podvýživou a toxicitou onkologické léčby. Bylo například prokázáno, že chemoterapie mění složení mikrobioty, což přispívá k rozvoji střevního zánětu a následnému rychlejšímu stárnutí.

Onkologicky přeživší ohrožuje křehkost i KV rizika

Jedním z projevů zrychleného stárnutí je křehkost. Jde o stav snížené fyziologické rezervy, k němuž dochází i během normálního stárnutí. V epidemiologických studiích byla u onkologických pacientů zjištěna 4× vyšší míra křehkosti oproti těm, kteří zhoubné onemocnění neprodělali.³ Křehkost mohou zhoršovat také hormonální léčba nebo operační výkony následované prozánětlivými ději.

Pokud by se podařilo identifikovat nemocné, kteří jsou ohroženi křehkostí, pak by bylo možné včas zahájit potřebné intervence. Spolehlivým ukazatelem molekulárního stárnutí se ukázal být biomarker P16ink4a, jehož exprese roste s věkem. U pacientů užívajících chemoterapii se exprese tohoto biomarkeru po léčbě exponenciálně zvyšovala a jeho zvýšená hladina přetrvávala i 12 měsíců po skončení léčby, což vědci považují za ekvivalent 10–15letého věkového nárůstu.^{4, 5} S křehkostí koreluje i další biomarker, interleukin 6 (Il-6), jenž predikuje úpadek tělesné i psychické výkonnosti a funkčnosti.

Studie dále ukázaly, že osoby, které přežily onkologické onemocnění, čelí ve srovnání s lidmi bez anamnézy nádorového onemocnění 3násobnému riziku kardiovaskulární (KV) mortality a až 18násobnému nárůstu rizikových faktorů KV onemocnění, jako jsou hypertenze, diabetes mellitus či dyslipidémie.^{6, 7} Je to pravděpodobně důsledek přímých (chemoterapie, ozařování, cílená léčba) i nepřímých (křehkost, nárůst hmotnosti) efektů onkologické léčby.

Lze proces urychleného stárnutí zpomalit?

Počet osob, jež přežily nádorové onemocnění, narůstá. Je proto třeba hledat strategie založené na důkazech, které by zmírnily dopady spojené s procesem urychleného stárnutí. Mezi perspektivní intervence patří vedle dietních opatření či fyzické aktivity také senolýza (selektivní redukce senescentních buněk).

Animální modely naznačují, že omezení příjmu kalorií může zpomalit biologické stárnutí a oddálit nejen vznik zhoubného bujení, ale i kardiovaskulárních onemocnění, diabetu mellitu či neurodegenerativních poruch. Ukazuje se, že strava na buněčné úrovni ovlivňuje aktivitu telomerázy, bioenergetiku buněk, opravy DNA i oxidační stres. Odhaduje se, že 30–40 % případů onkologických chorob lze předejít vhodným životním stylem. Podle některých studií úprava stravy před onkologickou léčbou snižuje její toxicitu a zvyšuje šanci na přežití.

Fyzická aktivita zpomaluje stárnutí buněk a zvyšuje citlivost nádoru k chemoterapii. Pozorováno to bylo například u pacientů s karcinomem pankreatu, kteří se v rámci léčby účastnili pilotního cvičebního programu. Následně u nich došlo k přestavbě cévního zásobení nádoru, což bylo spojeno se zvýšenou účinností chemoterapie.⁸ Podobné důkazy jsou pro nádory prostaty, prsu, melanom nebo Ewingův sarkom.

Pozornost výzkumu se zaměřuje také na vývoj farmakologických modelů pro selektivní redukci senescentních buněk. Senolýza je považována za metodu, která by mohla zabraňovat procesům zodpovědným za stárnutí. Mezi nadějná senolytika se řadí dasatinib či kvercetin. U přeživších dětských onkologických pacientů rovněž probíhají studie s protizánětlivou látkou fisetinem. 

Závěr

Onkologická onemocnění stejně jako protinádorová léčba mohou způsobovat senescenci v nezhoubných buňkách a rozpoutávat zánětlivou kaskádu spojenou se stárnutím. Navíc radioterapie a chemoterapie mohou vést ke genomové nestabilitě. Onkologičtí pacienti mají aktivovanou osu HPA, což vede ke zvýšené produkci katecholaminů a kortisolu a dále se tak může zvyšovat riziko zrychleného stárnutí.

Zrychlenému stárnutí pozorovanému u onkologických pacientů mohou pomoci předcházet pohybové aktivity a dietní opatření. Pozornost a naděje se upínají též k senolytické terapii.

(asa)

Zdroje:
1. Bhakta N., Liu Q., Ness K. K. et al. The cumulative burden of surviving childhood cancer: an initial report from the St Jude Lifetime Cohort Study (SJLIFE). Lancet 2017; 390 (10112): 2569–2582, doi: 10.1016/S0140-6736(17)31610-0.
2. Bhatia R., Holtan S., Jurdi N. E. et al. Do cancer and cancer treatments accelerate aging? Curr Oncol Rep 2022; 24 (11): 1401–1412, doi: 10.1007/s11912-022-01311-2.
3. Brown J. C., Harhay M. O., Harhay M. N. The prognostic importance of frailty in cancer survivors. J Am Geriatr Soc 2015; 63 (12): 2538–2543, doi: 10.1111/jgs.13819.
4. Sanoff H. K., Deal A. M., Krishnamurthy J. et al. Effect of cytotoxic chemotherapy on markers of molecular age in patients with breast cancer. J Natl Cancer Inst 2014; 106 (4): dju057, doi: 10.1093/jnci/dju057.
5. Hurria A., Jones L., Muss H. B. Cancer treatment as an accelerated aging process: assessment, biomarkers, and interventions. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2016; 35: e516–e522, doi: 10.1200/EDBK_156160.
6. Hooning M. J., Botma A., Aleman B. M. et al. Long-term risk of cardiovascular disease in 10-year survivors of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99 (5): 365–375, doi: 10.1093/jnci/djk064.
7. Chow E. J., Mueller B. A., Baker K. S. et al. Cardiovascular hospitalizations and mortality among recipients of hematopoietic stem cell transplantation. Ann Intern Med 2011; 155 (1): 21–32, doi: 10.7326/0003-4819-155-1-201107050-00004.
8. Scott J. M., Zabor E. C., Schwitzer E. et al. Efficacy of exercise therapy on cardiorespiratory fitness in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2018; 36 (22): 2297–2305, doi: 10.1200/JCO.2017.77.5809.