Dvacetiletá zkušenost s rituximabem v léčbě nonhodgkinských lymfomů
Rituximab, chimérická monoklonální protilátka proti povrchovému antigenu CD20, je součástí léčby některých nonhodgkinských (NHL) B-buněčných lymfomů již dvacet let. V roce 2015 jej WHO zařadila na seznam základních léčiv. Jeho úspěch vedl k vývoji dalších anti-CD20 protilátek s odlišným mechanismem účinku. Vzhledem ke zkušenostem s klinickou aplikací a k množství dat ohledně jeho bezpečnosti a účinnosti lze nadále předpokládat stěžejní roli rituximabu v léčbě hematologických malignit.
Objev monoklonálních protilátek
Na začátku vývoje monoklonálních protilátek stála v roce 1975 konstrukce hybridomů – nesmrtelných hybridních buněčných linií produkujících jeden typ protilátek. O několik let později byl prokázán protinádorový efekt monoklonálních protilátek i jejich bezpečnost u pacientů s lymfomem. Komercializaci této léčebné strategie však bránila specificita jejich účinku výlučně u daného pacienta. Další výzkum vedl k identifikaci povrchových antigenů CD19 a CD20 jakožto specifických pro B-lymfocyty a ke snaze o jejich využití v terapii nádorů exprimujících tyto antigeny.
Výsledkem bylo vytvoření chimérické (tj. částečně myší a částečně lidské) monoklonální anti-CD20 protilátky s výrazným protinádorovým účinkem a její schválení pro léčbu relabovaných a refrakterních NHL pod jménem rituximab. Tato látka má specifickou afinitu k transmembránovému proteinu CD20, který se nachází na povrchu zdravých B-lymfocytů (nikoliv ovšem na povrchu plazmatických buněk) a na povrchu většiny maligně transformovaných B-lymfocytů.
Klinické použití rituximabu
Intravenózně aplikovaný rituximab byl první terapeutickou monoklonální protilátkou v onkologii a stal se standardní součástí léčby folikulárního lymfomu (FL), difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL) a chronické lymfatické leukemie (CLL). Existují klinické zkušenosti s jeho použitím v léčbě dalších hematologických malignit (lymfomy z buněk plášťové a marginální zóny, některé agresivní typy Burkittova lymfomu, Hodgkinův lymfom, agresivní B-buněčná akutní lymfoblastová leukemie) a rovněž některých autoimunitních onemocnění. Během 20 let jeho klinického používání jím byly léčeny přibližně 4 miliony pacientů, do klinických studií jich bylo zařazeno asi 18 tisíc.
Mechanismus účinku
Výchozím bodem kaskády vedoucí k apoptóze nádorových buněk exprimujících CD20 je pevná vazba rituximabu na molekulu CD20 na povrchu buněk a následná akumulace těchto molekul do tzv. lipidových raftů, což vede k aktivaci různých signálních drah uvnitř buňky (fagocytóza, dráha komplementu nebo přímý buněčný cytotoxický efekt). Výsledkem je smrt buňky.
Pokles hladin B-lymfocytů v periferní krvi je i po jedné dávce rituximabu výrazný a látka je v séru detekovatelná ještě 2–3 měsíce po podání této dávky. Při podávání 4 dávek v týdenních intervalech je rituximab v séru detekovatelný 6 měsíců od podání poslední dávky. Vyšší sérové koncentrace rituximabu korelují s lepší odpovědí na terapii a nižšími hladinami B-lymfocytů v periferní krvi.
Rezistence vůči rituximabu a nežádoucí účinky
Léčbu rituximabem lze považovat za velmi efektivní protinádorovou terapii, přesto však na ni část pacientů buď vůbec nezareaguje, nebo u nich onemocnění zrelabuje. Mechanismy vedoucí k rezistenci vůči rituximabu zatím nebyly jednoznačně popsány, předpokládá se kombinace vlastností nádorových buněk a imunitního systému hostitele. Jednou z možných příčin může být ztráta cílového antigenu CD20 z povrchu nádorových buněk. Terapeutickou strategií může být v případě rezistence na rituximab kombinace rituximabu s imunomodulační látkou (např. lenalidomidem), podání inhibitorů drah přispívajících k rozvoji rezistence nebo použití anti-CD20 protilátek nové generace s odlišným mechanismem účinku (např. obinutuzumabu).
Dvacetileté zkušenosti s klinickým použitím rituximabu umožňují dobré zhodnocení nežádoucích vedlejších účinků této látky. Mezi nejčastější patří infuzní reakce, infekce, mírné cytopenie, kardiovaskulární symptomy (hypotenze, hypertenze či arytmie) a respirační obtíže (dušnost, kašel, bolesti na hrudi).
Závěr
Zavedení rituximabu do klinické praxe zásadně změnilo terapii hematologických malignit odvozených od B-lymfocytů. Recentní inovace v podobě subkutánně podávané formy rituximabu pak umožňuje zvýšení komfortu pacientů a snížení ekonomických nákladů na léčbu. Lze předpokládat, že v nejbližší budoucnosti bude rituximab nadále patřit – společně s anti-CD20 protilátkami nové generace – k základu léčby těchto malignit.
(alz)
Zdroj: Salles G., Barrett M., Foà R. et al. Rituximab in B-cell hematologic malignancies: a review of 20 years of clinical experience. Adv Ther 2017; 34 (10): 2232–2273, doi: 10.1007/s12325-017-0612-x.
Líbil se Vám článek? Rádi byste se k němu vyjádřili? Napište nám − Vaše názory a postřehy nás zajímají. Zveřejňovat je nebudeme, ale rádi Vám na ně odpovíme.
