Účinnost a bezpečnost ozanimodu v léčbě relaps-remitentní RS

Mechanismus účinku 

Ozanimod patří do skupiny modulátorů S1PR1, který je přítomen na lymfocytech, neuronech, endotelových buňkách, buňkách hladkého svalstva, síňových myocytech a buňkách AV uzlu. S vysokou afinitou se váže na S1PR1 a S1PR5, naopak vykazuje minimální nebo žádnou aktivitu vůči S1PR2, S1PR3 a S1PR4. Jeho interakce s S1PR1 vede k internalizaci receptoru a jeho následné degradaci, což způsobí pokles migrace cirkulujících lymfocytů do centrální nervové soustavy, kde mohou působit prozánětlivě a neurodegenerativně. Toto indukované snížení počtu lymfocytů v periferní krvi je reverzibilní a závislé na dávce s preferencí podtypů CD4⁺ CCR7⁺, CD8⁺ a CCR7⁺ T buněk, schopnost protektivní imunitní odpovědi tak zůstává zachována.

Ozanimod navíc snadno prochází hematoencefalickou bariérou a má tak potenciálně příznivý účinek přímou interakcí s mozkovými buňkami. Předpokládá se, že právě jeho modulace S1PR v neuronech, mikrogliích, astrocytech, oligodendrocytech a endotelových buňkách podporuje regeneraci myelinu a zabraňuje výskytu synaptických defektů.

Ozanimod lze užívat s jídlem i nalačno. Metabolizuje se za tvorby mnoha cirkulujících aktivních metabolitů včetně hlavního CC112273 s dlouhým poločasem, což souvisí nejen s dávkovacím režimem perorálně 1× denně, ale i s mediánem doby návratu počtu lymfocytů v periferní krví do normálu přibližně za 30 dní.

Co říkají dostupné klinické studie?

Bezpečnost ozanimodu byla v úvodu testována ve 2 randomizovaných dvojitě zaslepených klinických studiích fáze I, které prokázaly na úvodní dávce závislý negativně chronotropní účinek (nikoli však prodloužení intervalu QT). V dalších studiích proto byla v úvodu dávka eskalována do 7. dne.

RADIANCE A byla dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie fáze II, kdy pacienti s RRRS užívali ozanimod v dávce 0,5 mg či 1 mg/den po dobu 24 týdnů. Tato studie prokázala účinnost ozanimodu na redukci nových/zvětšujících se T2 a GdE (gadolinium vychytávajících) lézí na MRI mozku. Obě dávky byly dobře tolerovány, nejčastějšími nežádoucími příhodami byly nazofaryngitida a cefalea.

Následně byli pacienti zařazeni do prodloužené 2leté studie s ozanimodem. Roční míra relapsů (ARR) onemocnění byla 0,32 u pacientů pokračujících v užívání ozanimodu v dávce 0,5 mg/den, 0,30 u pacientů užívajících v předchozí studii placebo a 0,18 u pacientů užívajících ozanimod v dávce 1 mg/den.

Studie fáze III

V multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii fáze III RADIANCE B užívalo celkem 1320 pacientů ozanimod (v dávce 0,5 mg či 1 mg/den) nebo interferon (IFN) β-1a (intramuskulárně v dávce 30 µg 1× týdně) po dobu 24 měsíců. Nižší ARR (0,17 a 0,22) byla pozorována u pacientů užívajících ozanimod v dávce 1 mg a 0,5 mg/den v porovnání s pacienty léčenými IFN-β-1a (0,28) s relativním rizikem (RR) 0,62 (95% interval spolehlivosti [CI] 0,51–0,77; p < 0,0001) a 0,79 (95% CI 0,65–0,96; p = 0,0167).

U pacientů léčených ozanimodem byla obdobně jako ve studii fáze II pozorována redukce nových/zvětšujících se lézí T2 (1,84 pro dávku ozanimodu 1 mg/den; 2,09 pro dávku 0,5 mg/den; 3,18 pro IFN-β-1a) a GdE (0,18; 0,20; 0,37). Ozanimod dále prokázal výraznější vliv ve snížení poklesu celkového objemu mozku, zatímco podíl pacientů s progresí invalidity po 3 a 6 měsících léčby se mezi skupinami významně nelišil. Nežádoucí příhody byly hlášeny u 75 % pacientů užívajících ozanimod a 83 % léčených IFN-β-1a, většina jich byla mírných nebo středně závažných, u > 5 % pacientů byly hlášeny (nazo)faryngitida, infekce močových cest či laboratorní zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a gamma-glutamyltransferázy (GGT). Během úvodní eskalace dávky nebyla pozorována významná kardiální nežádoucí příhoda (tj. bradykardie či AV blok).

Obdobné výsledky stran účinnosti a bezpečnosti přinesla 12měsíční klinická studie fáze III SUNBEAM, do které bylo zařazeno 1346 pacientů. Její post hoc analýza navíc poukázala na příznivé výsledky stran kognitivních funkcí.

Do recentně publikované klinické studie fáze III DAYBREAK bylo zařazeno celkem 2495 pacientů ze studií RADIANCE B a SUNBEAM. Ti užívali ozanimod v dávce 1 mg/den průměrně po dobu 19 měsíců, přičemž výsledky týkající se bezpečnosti a účinnosti byly opět obdobné jako v případě výše zmíněných studií.

Jak si stojí ozanimod v porovnání s ostatními modulátory S1PR?

Dle analýzy pivotních klinických studií je první podání ozanimodu spojeno s nižší mírou nežádoucích příhod (včetně bradykardie či AV bloku) v porovnání s neselektivním modulátorem S1PR fingolimodem. Míra nežádoucích příhod je přitom obecně nižší i po 1 a 2 letech léčby.

V metaanalýze srovnávající ozanimod s dalšími modulátory S1PR tento vykazoval nejnižší riziko závažných nežádoucích příhod vedoucích k přerušení léčby.

Závěr

Ozanimod je nejnovějším modulátorem S1PR indikovaným k léčbě relaps-remitentní roztroušené sklerózy v aktivním stadiu. Evropskou lékovou agenturou (EMA) byl schválen v květnu 2020, v Česku je nově hrazen od března 2023. Vykazuje dobrou účinnost a bezpečnost a díky selektivitě k S1PR1 a S1PR5 je lépe tolerován než starší léčiva z této skupiny.

(mafi)

Zdroje:
1. Fronza M., Lorefice L., Frau J., Cocco E. An overview of the efficacy and safety of ozanimod for the treatment of relapsing multiple sclerosis. Drug Des Devel Ther 2021; 15: 1993–2004, doi: 10.2147/DDDT.S240861.
2. Swallow E., Patterson-Lomba O., Yin L. et al. Comparative safety and efficacy of ozanimod versus fingolimod for relapsing multiple sclerosis. J Comp Eff Res 2020; 9 (4): 275–285, doi: 10.2217/cer-2019-0169.
3. Tong J., Zou Q., Chen Y. et al. Efficacy and acceptability of the S1P receptor in the treatment of multiple sclerosis: a meta-analysis. Neurol Sci 2021; 42 (5): 1687–1695, doi: 10.1007/s10072-021-05049-w.
4. SPC Zeposia. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zeposia-epar-product-information_cs.pdf

Zkrácenou informaci o přípravku naleznete zde.

Obchodní sdělení společnosti Bristol-Myers Squibb spol. s r.o
2084-CZ-2300024