Aktuální přehled účinnosti a bezpečnosti modulátorů S1PR v terapii zánětlivých střevních onemocnění

Modulace S1P potlačuje zánět

Cílem léčby idiopatických zánětlivých onemocnění střev (IBD) je dosažení endoskopické remise, snížení rizika progrese onemocnění a zlepšení kvality života za současné prevence vzniku komplikací a nevratného poškození střev. V poslední době se objevují informace o slibných výsledcích látek ze skupiny perorálních modulátorů receptoru pro S1P (S1PR) v léčbě IBD. Tato léčiva mohou díky malé velikosti své molekuly překonat některá omezení v současnosti používaných biologických léčiv, jako je nutnost parenterálního podání nebo pozvolný nástup účinku.

Modulace S1PR typu 1 a 5 ovlivňuje migraci, proliferaci a přežívání imunitních buněk, produkci cytokinů, permeabilitu endotelu a u IBD cílí zejména na průnik lymfocytů do sliznice. Preklinické a klinické studie prokázaly inhibici výstupu lymfocytů z lymfatických uzlin a následné rychlé navození remise i endoskopického zlepšení u pacientů s ulcerózní kolitidou (UC) a Crohnovou nemocí (CD). Naopak modulace S1PR typu 2 a 3 ovšem může být spojená s kardiovaskulárními nežádoucími účinky.

Ozanimod

Molekula vysoce selektivní k receptorům S1P1 a S1P5 zabraňuje mobilizaci lymfocytů z periferních lymfatických orgánů a jejich průniku do místa zánětu. Ozanimod je charakteristický pomalou absorpcí (t_max 6–8 hod), avšak dobrou biologickou dostupností. Průměrný poločas jeho eliminace dosahuje 21 hodin.

Účinnost

Výsledky 2 studií fáze III vedly ke schválení ozanimodu v USA i EU v indikaci RRRS.

V indikaci UC potvrdila klinická studie fáze II TOUCHSTONE lepší klinické, endoskopické a histologické výsledky u pacientů se středně těžkou až těžkou UC ve srovnání s placebem. Signifikantně lepší klinickou odpověď během indukční i udržovací fáze oproti placebu následně potvrdila studie fáze III TRUE NORTH. V rameni s ozanimodem byla dosažena vyšší míra klinické remise a jejího udržení, hojení sliznic a histologické remise.

Rovněž v indikaci středně těžké až těžké CD byly zaznamenány příznivé výsledky studie fáze II STEPSTONE a v současné době probíhají navazující placebem kontrolované studie fáze III.

Bezpečnostní profil

Ozanimod má u pacientů s IBD dobrý bezpečnostní profil, nežádoucí příhody potenciálně související s léčivem hlášené ve studiích fáze II a III nebyly četné. Na počátku terapie se objevilo několik případů přechodné, na dávce závislé bradykardie, a tak se pro zmírnění rizika doporučuje postupná 7denní titrace dávky. Ozanimod je kontraindikovaný u pacientů s kardiovaskulárními či cerebrovaskulárními poruchami, těžkou spánkovou apnoe nebo některými poruchami vedení vzruchu v srdci. V dlouhodobém sledování bezpečnosti ozanimodu v různých indikacích nebyly hlášeny žádné klinicky významné arytmie ani změny na EKG. Četnost infekčních komplikací byla ve studiích podobná jako u placeba, s výjimkou infekce herpes zoster četnější při léčbě ozanimodem.

V roce 2020 byl ozanimod registrován v EU a v současnosti je indikovaný k léčbě pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní UC, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi, přestali odpovídat na terapii nebo netolerovali léčbu konvenčním či biologickým přípravkem.

Fingolimod

Neselektivní modulátor S1PR s vazbou na S1PR1 a S1P3–5 byl prvním léčivem z této skupiny, které dosáhlo registrace, a to pro terapii relabující-remitující roztroušené sklerózy (RRRS).

Výsledky na zvířecích modelech s IBD byly povzbudivé. Bezpečnostní profil fingolimodu u člověka se však ukázal jako problematický vzhledem k výskytu bradykardií, atrioventrikulární blokády a vzestupu jaterních transamináz. Tyto nežádoucí příhody byly důvodem, proč ve výzkumu léčby IBD dostaly přednost selektivnější modulátory S1PR.

Etrasimod

Tento selektivní modulátor S1P1R, SAP4R a S1P5R byl hodnocen u několika imunitou zprostředkovaných onemocnění včetně IBD. Předběžná data ukázala snížení průměrného počtu lymfocytů u zdravých dobrovolníků i u pacientů s UC, a to za následné obnovy stavu po vysazení léčiva.

Účinnost

Studie fáze II OASIS prokázala významné zlepšení klinických příznaků a stavu sliznice u pacientů s UC (Mayo Score, klinická remise, endoskopické zlepšení) po 12 týdnech podávání etrasimodu ve srovnání s placebem. V prodloužené části studie byla účinnost léčby potvrzena.

Bezpečnostní profil

V průběhu studie nebyly hlášené žádné život ohrožující nežádoucí příhody spojené s léčivem ani žádná úmrtí. Zaznamenán byl pouze výskyt klinicky nezávažné bradykardie a atrioventrikulární blokády I. stupně, jež se obešly bez přerušení léčby či změny dávky.

V současné době probíhají další klinické výzkumy, které dále hodnotí vlastnosti etrasimodu v terapii UC (studie fáze III ELEVATE) a CD (studie fáze II/III CULTIVATE).

Amiselimod

Nejnovější zástupce této skupiny je selektivním modulátorem receptoru S1PR1. Doposud byl testován u různých imunitně zprostředkovaných onemocnění (RS, psoriáza, systémový lupus erythematodes, IBD). Nižší riziko kardiovaskulárních nežádoucích účinků je u amiselimodu dáno vyšší afinitou k S1PR1 než k ostatním receptorům. Lepší bezpečnostní profil ve srovnání s fingolimodem potvrdila studie fáze I.

Účinnost

V multicentrické randomizované placebem kontrolované klinické studii fáze II, která hodnotila účinnost a bezpečnost amiselimodu u středně těžké až těžké CD, nebyl pozorován žádný rozdíl mezi aktivní léčbou a placebem, pokud jde o podíl pacientů dosáhnuvších primárního cíle (pokles aktivity onemocnění dle indexu CDAI o ≥ 100 bodů).

Bezpečnostní profil

V průběhu zmíněné studie nebyl pozorován výskyt bradykardií ani arytmií. Obě ramena vykazovala obdobnou incidenci nežádoucích příhod souvisejících s léčbou a závažných nežádoucích reakcí, ovšem ve skupině s amiselimodem byla vyšší incidence závažných nežádoucích příhod.

V současné době probíhá randomizovaná klinická studie fáze II hodnotící účinnost a bezpečnost této terapie u pacientů s mírnou až středně těžkou UC.

Závěr

Snížení výstupu lymfocytů z lymfatických tkání je účinnou farmakologickou strategií jak navodit remisi u pacientů se střevními záněty. Odpověď na léčbu je relativně rychlá, dostatečně silná a dlouhotrvající. Modulátory receptoru pro S1P jsou u pacientů s IBD obecně dobře tolerované. Pro stanovení dlouhodobého bezpečnostního profilu je třeba dále prozkoumat dávkovou závislost nežádoucích účinků a interindividuální variabilitu farmakokinetiky těchto léčiv. Pro lepší představu o postavení modulátorů S1PR v léčbě IBD jsou nezbytné studie nákladové efektivity a komparativní klinické studie se současnými terapeutickými modalitami.

(lexi)

Zdroj: Dal Buono A., Gabbiadini R., Alfarone L. et al. Sphingosine 1-phosphate modulation in inflammatory bowel diseases: keeping lymphocytes out of the intestine. Biomedicines 2022 Jul; 10 (7): 1735, doi: 10.3390/biomedicines10071735.

Zkrácenou informaci o přípravku naleznete zde.

Obchodní sdělení společnosti Bristol-Myers Squibb spol. s r.o

2084-CZ-2300089