Promítá se užívání metforminu v těhotenství do dlouhodobých výsledků u potomka?

Metodika a cíle studie, hodnocená populace

Zahrnuty byly děti z jednočetných těhotenství narozené v letech 2004–2016 matkám, které v těhotenství užívaly metformin, inzulin, případně obě jmenované látky, ovšem s vyloučením matek s diabetem 1. typu. Celkem byla hodnocena data 10 129 dětí, z nichž u 3967 matka užívala metformin, u 889 jeho kombinaci s inzulinem a u 5273 samotný inzulin. Z důvodu nepřekryvu muselo být vyřazeno 296 dětí exponovaných metforminu a 55 vystavených inzulinu při porovnávání účinků metforminu vs. inzulinu, dále 7 exponovaných kombinaci a 21 vystavených inzulinu při porovnávání účinků kombinace vs. inzulinu.

Primární ukazatele tvořily dlouhodobé výsledky z hlediska obezity, hypoglykémie, hyperglykémie, diabetu, hypertenze, syndromu polycystických ovarií (PCOS) a motoricko-sociálního vývoje (MSD). Proběhla také analýza senzitivity, v níž byly primární výsledky zkoumány pouze u dětí, jejichž matky měly gestační diabetes. Sekundární ukazatele představovaly nežádoucí výsledky při porodu. Při analýze byla použita metoda IPTW (inverse probability of treatment weighting), přičemž referenční látku představoval inzulin.

Výsledná zjištění

Primární ukazatele

Medián doby sledování dětí v kohortě činil 3,5 roku (mezikvartilové rozpětí [IQR] 1,6–6,4 roku) ve skupině exponované metforminu, 2,4 roku (IQR 1,1–4,4) ve skupině s expozicí kombinaci obou látek a 5,5 roku (IQR 2,8–8,4) u těch, které byly vystaveny inzulinu. Skutečnost, že matky v těhotenství užívaly metformin nebo kombinovanou terapii, nebyla spojena se zvýšeným rizikem dlouhodobých nepříznivých výsledků oproti léčbě inzulinem, a to v hlavní analýze ani v analýze senzitivity.

• Míra výskytu (IR; na 1000 osoboroků) obezity se zvyšovala s věkem. Nejvyšší byla pozorována při léčbě kombinací (IR 40,34; 95% interval spolehlivosti [CI] 19,23–84,61 ve věkové skupině 6–8 let).
• Velká většina příhod hypoglykémie se dostavila ve věkové skupině 1 týden až 2 roky. Nejvyšší míra výskytu byla zjištěna u dětí, jejichž matky užívaly kombinaci (IR 20,71; 95% CI 14,94–28,72). Při užívání metforminu činila míra výskytu hypoglykémie 6,44 (95% CI 4,98–8,33) a v případě inzulinu 4,49 (95% CI 3,49–5,77).
• Míra výskytu hyperglykémie se zvyšovala s věkem bez výrazných rozdílů mezi expozičními skupinami. Vyskytlo se několik případů diabetu bez rozdílu mezi expozičními a věkovými skupinami
• Největší incidence problémů v oblasti MSD se vyskytovala u dětí 3–11letých. Nebyl zjištěn významný rozdíl mezi expozičními skupinami, kromě věku 1 týdne až 2 roky a 3–5 let, kde byl nejvyšší IR zjištěn u kombinace metforminu s inzulinem (IR 19,99; 95% CI 14,35–27,84, resp. IR 75,42, 95% CI 56,31–101,01).
• Ve skupinách vystavených metforminu nebo kombinované léčbě nebyly pozorovány hypertenze ani PCOS.

Ve vážených analýzách nesouvisela expozice metforminu se zvýšeným rizikem obezity (IPTW-vážený poměr rizik HR [wHR] 1,14; 95% CI 0,83–1,55), hypoglykémie (wHR 1,00; 95% CI 0,61–1,64), hyperglykémie (wHR 1,23; 95% CI 0,63–2,42), diabetu (wHR 1,19; 95% CI 0,51–2,82) ani MSD (wHR 1,09; 95% CI 0,93–1,27). Podobně tomu bylo u kombinované terapie, která rovněž nesouvisela se zvýšeným rizikem obezity (wHR 1,09; 95% CI 0,76–1,58), hypoglykémie (wHR 1,14; 95% CI 0,71–1,83), hyperglykémie (wHR 0,22; 95% CI 0,05–1,01), diabetu (wHR 0,14; 95% CI 0,02–1,15) ani MSD (wHR 1,11; 95% CI 0,77–1,59). Vzhledem k absenci případů hypertenze a PCOS nebylo možné odhadnout jejich riziko.

Sekundární ukazatele

Expozice metforminu byla spojená s nižší průměrnou porodní hmotností ve srovnání s expozicí inzulinu (vážený střední rozdíl [wMD] −38,5 g; 95% CI −60,8 až −16,1), což bylo v souladu s výrazně zvýšeným rizikem malé porodní velikosti vzhledem ke gestačnímu věku (SGA; IPTW-vážený poměr šancí [wOR] 1,65; 95% CI 1,16−2,34). Nebylo pozorováno významné zvýšení rizika v souvislosti s metforminem u žádného z dalších sekundárních ukazatelů.

Analýza kombinované léčby ukázala významně zvýšené riziko velké porodní hmotnosti vzhledem ke gestačnímu věku (LGA; wOR 1,58; 95% CI 1,22–2,05), předčasného porodu (wOR 1,46; 95% CI 1,10–1,95) a novorozenecké hypoglykémie (wOR 1,29; 95% CI 1,09–1,53). Nebyl zjištěn významný rozdíl v průměrné porodní hmotnosti při porovnání expozice kombinované léčbě a inzulinu (wMD −9,7 g; 95% CI −47,6 až 28,2).

Co se týká novorozenecké úmrtnosti, hyperglykémie nebo hlavních vrozených anomálií, nebylo u žádné skupiny pozorováno zvýšené riziko.

Závěr

Citovaná analýza nezjistila zvýšené dlouhodobé riziko spojené s expozicí metforminu (samotně nebo v kombinaci s inzulinem) během nitroděložního vývoje v porovnání s účinky inzulinu. Pozorované zvýšené riziko SGA spojené s expozicí samotnému metforminu ve srovnání s inzulinem může být důvodem k opatrnosti při jeho použití, pokud během těhotenství plod nemá adekvátní výživu.

(esr)

Zdroj: Brand K. M. G., Saarelainen L., Sonajalg J. et al. Metformin in pregnancy and risk of adverse long-term outcomes: a register-based cohort study. BMJ Open Diabetes Res Care 2022; 10 (1): e002363, doi: 10.1136/bmjdrc-2021-002363.