Větší přínos režimu gemcitabin/nab-paklitaxel v porovnání s mFOLFIRINOX v 1. linii léčby mPDAC

Doporučení pro léčbu pokročilého karcinomu pankreatu

Pokročilý adenokarcinom pankreatu (PDAC) stále patří mezi obtížně léčitelná onemocnění s vysokou letalitou. Podle doporučení Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) se v 1. linii léčby pokročilého PDAC podává dublet chemoterapie Gem/Nab-P nebo modifikovaný režim FOLFIRINOX, v případě výkonnostního stavu (PS) 2 dle ECOG a při hladině bilirubinu ≤ 1,5 ULN je doporučen Gem/Nab-P, při vyšší hladině bilirubinu gemcitabin v monoterapii. Provádí se také vyšetření molekulárních prediktivních markerů (mutace BRCA1/2, fúze NTRK a dMMR/MSI-high), které je důležité pro udržovací léčbu a 2. linii terapie.

Doporučení pro 1. linii léčby vychází z výsledků studí PRODIGE-4 (přímé porovnání mFOLFIRINOX s monoterapií gemcitabinem) a MPACT (přímé porovnání Gem/Nab-P s monoterapií gemcitabinem)

Tyto studie naznačovaly možné delší OS při léčbě režimem mFOLFIRINOX (medián OS 11,1 měsíce ve studii PRODIGE-4) než při léčbě Gem/Nab-P (medián OS 8,5 měsíce ve studii MPACT), ovšem studie MPACT s Gem/Nab-P zařadila i pacienty s horším výkonnostním stavem (ECOG PS 0–2) v porovnání se studií PRODIGE-4 (ECOG PS 0–1). Přímé porovnání režimu mFOLFIRINOX a Gem/Nab-P navíc chybělo.

První přímá porovnání mFOLFIRINOX a Gem/Nab-P v léčbě PDAC

Multicentrická otevřená japonská studie GENERATE porovnávala dublet Gem/Nab-P s režimy mFOLFIRINOX a S-IROX (S-1, irinotekan, oxaliplatina) v 1. linii paliativní léčby metastatického PDAC. Zařadila 426 pacientů ve věku 20–75 let s metastatickým/recidivujícím PDAC s výkonnostním stavem (PS) 0/1 dle ECOG. Medián OS dosáhl 17,1 měsíce s Gem/Nab-P v porovnání s 14,0 měsíci s mFOLFIRINOX (poměr rizik [HR] 1,31; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,97–1,77) a 13,6 měsíce s S-IROX (HR 1,35; 95% CI 1,00–1,82). Nejčastější nehematologickou nežádoucí příhodou stupně 3–4 byla anorexie, která byla významně častější ve skupině s režimem mFOLFIRINOX (23,3 %) a S-IROX (27,5 %) než s Gem/Nab-P (5,0 %). Vysvětlením delšího OS u pacientů s dubletem v porovnání s triplety chemoterapie by mohla být nižší toxicita tohoto režimu.

Další přímé porovnání režimu mFOLFIRINOX s Gem/Nab-P v 1. linii léčby lokálně pokročilého PDAC přináší multicentrická randomizovaná studie fáze II (JCOG1407), jež zařadila 125 pacientů. Roční OS dosáhlo 77,4 % ve skupině s mFOLFIRINOX a 82,5 % ve skupině s Gem/Nab-P, což je ze statistického pohledu srovnatelné, podobně jako výsledky týkající se doby přežití bez progrese onemocnění (PFS). Podíl léčebných odpovědí (ORR, tj. kompletní remise + parciální remise) činil 42,1 % s Gem/Nab-P a 30,9 % s mFOLFIRINOX, odpovědi dle hladiny CA 19-9 bylo také dosaženo častěji s Gem/Nab-P (u 85,0 vs. 57,1 % pacientů). Nehematologické nežádoucí příhody stupně 3/4 se vyskytovaly častěji ve skupině s mFOLFIRINOX.

Porovnání mFOLFIRINOX a Gem/Nab-P v reálné praxi

Účinnost a bezpečnost Gem/Nab-P a mFOLFIRINOX v 1. linii léčby mPDAC hodnotily 2 metaanalýzy studií z reálné praxe. První z nich z roku 2019 zahrnovala 16 retrospektivních studií s 3813 pacienty. Zjištěn byl srovnatelný medián OS i PFS a podobný ORR. Z nežádoucích příhod stupně 3/4 byla s režimem FOLFIRINOX častěji pozorována neutropenie, febrilní neutropenie a nauzea, s Gem/Nab-P neurotoxicita a anémie.

Analýza retrospektivních studií z roku 2023 zahrnující 21 prací se 7030 pacienty, která porovnávala režimy Gem/Nab-P a mFOLFIRINOX v 1. linii léčby mPDAC, ukázala srovnatelné OS, delší PFS při podávání FOLFIRINOX a srovnatelný ORR. Byl zaznamenán častější výskyt průjmu u Gem/Nab-P a anémie u FOLFIRINOX.

Vliv volby 1. linie léčby na možnosti terapie ve vyšších liniích

Nelze zapomínat, že volba 1. linie léčby určuje terapeutické možnosti ve 2. linii. Při použití Gem/Nab-P lze ve 2. linii využít pegylovaný liposomální irinotekan (nal-IRI) v kombinaci s 5-fluorouracilem a leukovorinem (5-FU/LV). Přídavek nal-IRI prokázal prodloužení OS v porovnání se samotným 5-FU/LV ve studii NAPOLI-1. U pacientů předléčených režimem mFOLFIRINOX lze ve 2. linii podávat gemcitabin nebo Gem/Nab-P. V případě prokázané germinální mutace BRCA1/2 je po ≥ 16týdenní chemoterapii na bázi platiny vhodná udržovací léčba olaparibem. Ve 2. linii je u nádorů s dMMR/MSI-high třeba zvážit imunoterapii a u nádorů s fúzí NTRK entrektinib či larotrektinib.

Závěr

Dosavadní nepřímé porovnání režimů mFOLFIRINOX a Gem/Nab-P v 1. linii léčby pokročilého karcinomu pankreatu naznačovalo delší celkové přežití u pacientů léčených mFOLFIRINOX. Data z reálné praxe ukazovala srovnatelnou účinnost těchto režimů s odlišným profilem bezpečnosti. Nová studie GENERATE ovšem přinesla důkazy o významně delším OS při použití režimu Gem/Nab-P. Tato volba v 1. linii léčby také umožňuje použít ve 2. linii kombinaci nal-IRI + 5-FU/LV, jež prokázala prodloužení OS v porovnání se samotným 5-FU/LV.

(zza)

Zdroj: Tomášek J. Gemcitabin/nab-paklitaxel v 1. linii léčby pokročilého karcinomu pankreatu – přímé porovnání s režimem mFOLFIRINOX. Klinická onkologie 2024; 37 (5): 331−334.

ZSPC přípravku Onivyde ke stažení zde.