Bukálně podávaný fentanyl v léčbě průlomové bolesti u onkologických pacientů

Průlomová bolest

Průlomová bolest je pojem, který se v literatuře poprvé objevil před více než 25 lety. Je definována jako přechodné vzplanutí bolesti, které přichází spontánně nebo je vyvoláno působením specifického předvídatelného či nepředvídatelného faktoru, a to i přes jinak relativně stabilní kontrolu bazální bolesti. V době diagnózy nádorového onemocnění je přítomná až u 30–40 % pacientů, v době aktivní léčby u 50–70 % a v terminální fázi nemoci u 70–80 % pacientů.

Průlomová bolest se dle vyvolávající příčiny a předvídatelnosti dělí na spontánní a incidentální. Incidentální průlomová bolest může být volní (chůze, denní aktivity a jiné), mimovolní (kašel, kýchání, defekace, škytavka) a procedurální. Procedurální bolest (v přímé souvislosti s onkologickou léčbou) lze nalézt u 11–35 % epizod průlomové bolesti. V průzkumu provedeném na 1000 onkologických pacientů jich 44 % uvádělo incidentální bolest, 41,5 % spontánní a 14,5 % oba typy. Incidentální, ale i spontánní průlomová bolest může být u části epizod předvídatelná a předvídatelnost je jedním z faktorů ovlivňujících úspěšnost terapie průlomové bolesti.

Léčba průlomové bolesti

Léčba průlomové nádorové bolesti musí být komplexní, je třeba řešit bolest bazální a souběžně s tím akutní exacerbace. K léčebným postupům patří optimalizace využití onkologické léčby, farmakoterapie (opioidy, neopioidní analgetika, vlastní léky na průlomovou bolest) a nefarmakologické postupy.

Pro průlomovou bolest je charakteristický rychlý nástup (v řádech sekund až jednotek minut), vysoká intenzita a krátké trvání bolesti (od 15–30 do 60 minut). Asi 60 % pacientů udává 1–3 epizody průlomové bolesti denně. Tento časový průběh průlomové bolesti znemožňuje dostatečnou kontrolu pomocí běžných perorálně podávaných opioidů, jako je morfin, které mají pomalý nástup a příliš dlouhou dobu trvání účinku. Optimální lék pro léčbu průlomové bolesti má mít rychlý a relativně krátkodobý účinek, minimum nežádoucích účinků a malé riziko lékových interakcí. 

Dle doporučení České onkologické společnosti ČLS JEP se podle charakteru a trvání průlomové bolesti volí jedna z následujících strategií léčby:

1. Zvýšení dávky základní analgetické medikace.
2. Podání záchranné dávky neopioidního analgetika. Nevýhodou je poměrně pomalý nástup účinku (u perorálních forem za 20–40 minut) a při opakovaném podání riziko překročení denních bezpečných dávek.
3. Podání záchranné dávky opioidů. Velikost jednotlivé záchranné dávky je individuální, obvykle však v rozmezí 5–15 % celkové denní dávky. Při parenterálním podání (i. v., s. c.) nastupuje analgetický účinek za 3–10 minut. Při perorálním podání opioidů (např. tramadol kapky, morfin tbl. s rychlým uvolňováním) účinek nastupuje po 20–40 minutách, maxima dosahuje až za 60 minut a trvá 4–6 hodin. U velmi krátkých epizod průlomové bolesti, v délce několika minut až půl hodiny, nejsou perorální lékové formy účinné. U pacientů dlouhodobě léčených silnými opioidy je v této situaci indikované podání preparátů transmukózního fentanylu (TMF). Účinná dávka TMF se musí titrovat individuálně, neboť není v korelaci s celkovou denní dávkou opioidů.

Transmukózní lékové formy fentanylu

Fentanyl je syntetický lipofilní opioid, může se velmi rychle absorbovat sliznicí, a rychle tedy proniká do krevního oběhu. Fentanyl je asi 80–100× silnější než morfin a má výraznou selektivitu k μ‑opioidním receptorům. Nástup účinku je při transmukózním podání v rozmezí 5–15 minut a délka trvání účinku 1–4 hodiny. V České republice jsou pro léčbu průlomové bolesti dostupné fentanylové transmukózní přípravky ve formě intranazálního spreje, sublingválních tablet, bukálních tablet a bukálního filmu. Volba jednotlivých forem transmukózního fentanylu (intranazální sprej, bukální tablety nebo film a sublingvální tablety) záleží na rozhodnutí lékaře, celkovém klinickém kontextu a individuálních preferencích pacienta.

Fentanylové transmukózní přípravky jsou indikované k léčbě průlomové bolesti pacientů s nádorovým onemocněním, kteří již užívají opioidy v terapii základní bolesti v ekvivalentu nejméně 60 mg morfinu denně (odpovídá 25 µg/hod. fentanylu transdermálně, 30 mg/den oxykodonu, 8 mg/den hydromorfonu nebo ekvianalgetické dávce jiného opioidu).

Fentanyl ve formě bukálních tablet

Bukální tablety s obsahem fentanylu byly schváleny pro léčbu průlomové bolesti v roce 2006 v USA a 2008 v Evropě. Fentanyl v bukálních tabletách využívá technologii efervescentní reakce, která zvyšuje rychlost a rozsah absorpce fentanylu sliznicí dutiny ústní. Přechodné změny pH doprovázející efervescentní reakci mohou optimalizovat rozpouštění (při nižším pH) a průnik membránou (při vyšším pH). Díky těmto synchronizovaným změnám pH se větší část fentanylu vstřebá sliznicí dutiny ústní a menší je polknuta a absorbována gastrointestinálním traktem. Farmakokinetika se ve studii u pacientů s mukozitidami dutiny ústní neměnila, k rozpuštění došlo do 30 minut a hodnoty t_max a c_max se nelišily od těchto hodnot u pacientů bez postižení sliznic.

Klinická účinnost

V klinických studiích byla prokázána statisticky i klinicky signifikantní úleva od bolesti. Při srovnání s placebem prokázal fentanyl v bukálních tabletách signifikantní snížení sumy PID (pain intensity difference – rozdíl intenzit bolesti) během 60 minut (SPID0–60) a PID od 10. minuty, signifikantní vzestup úlevy od bolesti od 10. minuty a mírné, ale klinicky relevantní zmírnění intenzity bolesti od 5. a 15. minuty.

Aplikace a dávkování

Bukální tableta se po vyjmutí z blistru okamžitě celá vkládá do dutiny ústní (nedaleko stoličky mezi tvář a dáseň). Tableta se nesmí cucat, kousat ani polykat a je potřeba ji udržet v dutině ústní po dobu, která umožní rozpad tablety, což je obvykle 14–25 minut. Alternativně může být tableta umístěna pod jazyk.

Bukální tablety jsou k dispozici v dávkách 100 µg, 200 µg, 400 µg, 600 µg a 800 µg. Protože potřebná dávka není v korelaci s celkovou denní dávkou opioidů, měla by být individuálně titrována. Výchozí dávka by měla činit 100 mikrogramů a podle potřeby se postupně navyšuje. Při titraci lze po užití dávky, pokud nedojde do 30 minut k úlevě od bolesti, užít další tabletu. Do dávky 400 µg lze dávku pro následnou epizodu průlomové bolesti vždy zdvojnásobit, od 600 µg by měla být podávána přídavná dávka o síle 200 µg. K léčbě jednotlivé epizody průlomové bolesti by se neměly používat více než 2 tablety (s výjimkou titrací, kdy se používají až 4 tablety). Před léčbou další epizody průlomové bolesti by měli pacienti počkat nejméně 4 hodiny.

Závěr

Bolest představuje jeden z nejzávažnějších projevů nádorového onemocnění. Její léčba je nedílnou součástí onkologické péče. Cílem je, aby bolest pacienta neomezovala v jeho aktivitách a negativně neovlivňovala jeho prožívání. Transmukózní léková forma fentanylu představuje významný pokrok v terapii průlomové bolesti a je důležitou součástí komplexního plánu onkologické léčby. Pro maximalizaci účinku a plnou spokojenost pacienta s léčbou bolesti je třeba respektovat základní pravidla terapie bazální bolesti a jejích akutních exacerbací. Odeslání nemocného na specializované pracoviště léčby bolesti je nezbytné v případě nedostatečné odpovědi na analgetickou léčbu.

(blu)

Zdroje:

1. Sochor M. Transmukózní fentanyl v léčbě průlomové bolesti u pacientů s nádorovými chorobami. Remedia 2016; 2: 148–153.
2. Mercadante S., Portenoy R. K. Breakthrough cancer pain: twenty-five years of study. Pain 2016; 157 (12): 2657–2663.
3. Farmakoterapie nádorové bolesti. Modrá kniha České onkologické společnosti, 23. aktualizace. ČOS 2017: 201–208. Dostupné na: www.linkos.cz/files/modra-kniha/16.pdf
4. SPC Effentora buc. tbl. Online. Dostupné na: www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000833/WC500020930.pdf
5. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Practice guidelines in oncology. Adult cancer pain, version 2.2017. Dostupné na: www.nccn.org
6. Vrba I. Současné možnosti ovlivnění chronické bolesti. Remedia 2017; 1: 69–77.