Ve vztahu autofagie k cílené léčbě kolorektálního karcinomu zatím zůstává řada nejasností

Úvod

Autofagie je katabolický proces určený k likvidaci poškozených a dysfunkčních proteinů nebo organel. Ty jsou pomocí proteáz a jiných lyzosomálních hydroláz degradovány a jejich složky jsou později využity k syntéze nových struktur. Autofagie má několik podob – může jít např. pouze o přesun vybraných proteinů do lyzosomů nebo může dojít k vychlípení lyzosomální membrány a vzniku nového degradačního váčku s cytosolovým obsahem. Nejznámější formou je však makroautofagie spojená se vznikem větších autofagosomů, které se následně spojují s lyzosomy. Autofagie může vést ke speciálnímu typu programované buněčné smrti.

Odpověď na buněčný stres

U normálních buněk plní autofagie roli v udržování běžné homeostázy a je součástí reakcí na změnu podmínek, například při nedostatku kyslíku nebo živin. Významným regulačním místem autofagie v rámci intracelulárních signálních drah je kináza mTOR – ta za fyziologických podmínek iniciaci autofagie blokuje a v době strádání je její funkce inhibována, což umožňuje autofagii aktivovat.

Také u nádorových buněk může být autofagie odpovědí na buněčné stresory. Její role ale ještě není dostatečně vyjasněna. Je známo, že u normálních buněk a v počátečních stadiích maligní transformace působí jako protektivní proces a potlačuje kancerogenezi, např. snížením množství vysoce genotoxických reaktivních forem kyslíku vzniklých v dysfunkčních mitochondriích. Podílí se také na udržování genomové stability. V pokročilých fázích již ovšem nádorové buňce slouží výhradně k zajištění přežití a k podpoře dalšího růstu.

Vztah autofagie a signalizace EGF

Aktivace receptoru pro EGF spouští mimo jiné také signální dráhu PI3K-AKT-mTOR, která vede k inhibici autofagie. Nedávno se ukázalo, že i anti-EGFR protilátky ovlivňují různým způsobem procesy autofagie. Bylo např. zjištěno, že stimulují cytoprotektivní autofagii u některých nádorových buněčných linií – panitumumab kupříkladu snížil v jedné ze studií proliferaci buněk kolorektálního karcinomu in vitro právě prostřednictvím autofagie.

Některé nádorové buňky jsou ale naopak zcela závislé na funkční autofagii. Popisováno je to u těch, u kterých je maligní transformace spojena s mutacemi v genech pro protein Ras a u tumorů se zvýšenou expresí EGFR, tedy i u některých linií kolorektálního karcinomu. Vyřazení klíčových pro-autofagických proteinů z funkce vedlo u těchto buněk in vitro k jejich smrti na podkladě oxidačního poškození. Je ovšem nutné připomenout, že řada in vitro a in vivo studií přichází se zcela protichůdnými výsledky a bude třeba ještě hlubšího zmapování celé problematiky.

Potenciál inhibitorů autofagie

I přes tyto nejasnosti jsou však již zkoumány některé inhibitory autofagie, např. antimalarikum chlorochin. Z preklinických a prvních klinických studií vyplývá, že by mohl působit jako senzitizér nádorových buněk k účinku protinádorových léčiv. Při podání s anti-EGFR protilátkami by mohl snižovat internalizaci receptorů EGFR, která je spojena s rezistencí na tato léčiva a která sdílí některé mechanismy s autofagickými procesy.

Autofagie je ovšem nezbytný fyziologický proces a jeho celkové potlačení by tedy bylo pravděpodobně spojeno s významnými nežádoucími účinky. Je tak potřeba vyvinout specifické látky cílené na nežádoucí autofagii přímo v nádorových buňkách. Především však zůstává nutností vyjasnit, za jakých okolností je autofagie pro-onkogenní a za jakých anti-onkogenní proces.

(jam)

Zdroje:
1. Koustas E., Karamouzis M. V., Mihailidou C. et al. Co-targeting of EGFR and autophagy signaling is an emerging treatment strategy in metastatic colorectal cancer. Cancer Lett 2017; 396: 94−102, doi: 10.1016/j.canlet.2017.03.023.
2. Burada F., Nicoli E. R., Ciurea M. E. et al. Autophagy in colorectal cancer: an important switch from physiology to pathology. World J Gastrointest Oncol 2015; 7 (11): 271‒284, doi: 10.4251/wjgo.v7.i11.271.