Rezistence pacientů s mCRC vůči cílené léčbě panitumumabem

Mechanismus účinku a indikace panitumumabu

Aktivace receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) a na něj navazujících signalizačních kaskád významně přispívá k růstu a progresi CRC. V současnosti jsou inhibitory EGFR standardní součástí léčebných protokolů pro mCRC. Panitumumab je plně humánní monoklonální anti-EGFR protilátkou, jejíž účinnost byla potvrzena v řadě randomizovaných klinických studií (RCT).

Panitumumab se s velkou afinitou váže na extracelulární doménu EGFR a brání tak navázaní dalších ligandů na receptor, jeho fosforylaci a následné aktivaci signalizačních drah KRAS/RAF/MAPK a PI3K/AKT/mTOR. Výsledkem inhibice obou těchto kaskád je inhibice buněčné proliferace a indukce apoptózy.

V současnosti je panitumumab schválen pro léčbu mCRC v 1. linii léčby v kombinaci s chemoterapií (režim FOLFOX nebo FOLFIRI), ve 2. linii v kombinaci s FOLFOX nebo jako monoterapie v léčbě progredujícího onemocnění po předchozí léčbě chemoterapeutickým režimem zahrnujícím fluoropyrimidiny a oxaliplatinu/irinotekan.

Primární rezistence vůči panitumumabu – mutace RAS a BRAF

Cílem časné analýzy podskupin pacientů v RCT sledujících účinek panitumumabu byla identifikace prognostických markerů odpovědi na léčbu. Tímto způsobem bylo zjištěno, že mutace v genu KRAS vede k primární rezistenci pacientů vůči anti-EGFR inhibitorům. Genetická analýza a průkaz nemutovaného genu RAS (WT RAS) je proto jednou z podmínek indikace anti-EGFR léčby.

Rezistence vůči panitumumabu se však vyskytuje také u některých pacientů s WT RAS. Rezistence tedy může být důsledkem dalších mutací – výsledky RCT podporují negativní prognostický význam mutace v genu BRAF, který se stejně jako KRAS nachází v signalizační kaskádě EGFR.

Potenciální markery rezistence

Recentní metaanalýzy a retrospektivní studie naznačují výrazně horší prognózu pacientů s pravostranným CRC ve srovnání s levostranným nádorem. Pacienti s levostranným nádorem signifikantně profitují z kombinace anti-EGFR léčby a chemoterapie, zatímco u pacientů s pravostranným nádorem byl efekt anti-EGFR výrazně nižší. Vzhledem k retrospektivní povaze těchto studií je však nutná značná obezřetnost při interpretaci jejich výsledků.

Kromě již zmíněných mechanismů bylo identifikováno několik dalších potenciálních markerů primární rezistence vůči panitumumabu, např. amplifikace genů HER2 nebo MET. Jejich rutinní použití v predikci odpovědi na léčbu panitumumabem však zatím vzhledem k nedostatečné validaci nelze doporučit.

Závěr

Panitumumab je standardní součástí léčby mCRC. Výzvou v léčbě mCRC nadále zůstává identifikace dalších prognostických markerů umožňujících lepší stratifikaci pacientů a optimalizaci léčby.

(alz)

Zdroj: Battaglin F., Dadduzio V., Bergamo F. et al. Anti-EGFR monoclonal antibody panitumumab for the treatment of patients with metastatic colorectal cancer: an overview of current practice and future perspectives. Expert Opin Biol Ther 2017; 17 (10): 1297–1308, doi: 10.1080/14712598.2017.1356815.