Rezistence k léčbě anti-EGFR preparáty: KRAS jako determinanta nestačí
Na čem je založena rezistence vůči inhibitorům EGFR a jaké je její zastoupení v populaci? Jak ji vyšetřovat a jak podle ní indikovat léčbu? Na tyto otázky máme, bohužel, zatím jen částečnou odpověď.
Panitumumab, monoklonální protilátka proti receptoru pro epidermální růstový faktor (anti-EGFR), v kombinaci s režimem FOLFOX představuje 1. linii léčby pro pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC), kteří vykazují divoký typ (wild-type) onkogenu KRAS. Tato specifikace je zásadní, neboť ve skupině s mutovaným KRAS drtivá většina pacientů na léčbu panitumumabem vůbec neodpovídá.
Mechanismus rezistence u mutovaného KRAS
U několika typů nádorů nacházíme zvýšenou expresi EGFR – transmembránového receptoru, který po své aktivaci ligandem spouští intracelulární signální kaskádu. Ta vede ke zvýšení proliferace nádorových buněk, k angiogenezi a vzniku metastáz. Protein KRAS (produkt genu KRAS) je protein s GTPázovou aktivitou, který tvoří součást této signální kaskády. Inhibice EGFR panitumumabem má v případě KRAS divokého typu za následek inhibici signální kaskády. Mutovaný protein KRAS však zůstává konstitutivně aktivovaný a vysílá signály, i když nedojde k vazbě ligandu na EGFR. Panitumumab tak v tomto případě nemá na progresi nádoru žádný efekt.
Vyšetřování KRAS je již standardem
Laboratorní stanovení markeru KRAS dnes patří k nezbytným vyšetřením před zahájením chemoterapie. Kombinace panitumumab + FOLFOX je přímo kontraindikovaná u pacientů s mCRC s mutovaným KRAS nebo u pacientů s mCRC, kde KRAS status není znám. Tento vývoj v diagnostice a terapii mCRC je možné označit za obrovský úspěch a posun vpřed v léčbě jednoho z nejčastějších nádorových onemocnění na světě.
Další molekulární determinanty odpovědi na anti-EGFR terapii?
Nádory s mutovaným KRAS představují přibližně 40 % všech kolorektálních karcinomů. To znamená, že pro zhruba 60 % pacientů může být panitumumab s FOLFOX přínosem. Přítomnost divokého typu KRAS ale sama o sobě ještě není zárukou odpovědi na léčbu. Ta je totiž nedostatečná i u zhruba 40–60 % těchto pacientů, což přitakává hypotéze, že musejí existovat i jiné, zatím neobjevené molekulární determinanty odpovědi na anti-EGFR terapii. Mohly by souviset s hyperaktivací osy PI3K-PTEN nebo se zvýšenou expresí či hyperaktivací IGF-1R (receptoru pro inzulinu podobný růstový faktor 1), případně s mutací onkogenu BRAF. Objev nových molekulárních determinant by mohl dále zlepšit indikační kritéria pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu.
(luko)
Zdroj: Kocoglu H., Velibeyoglu F. M., Karaca M., Tural D. Clinical efficacy and drug resistance of anti-epidermal growth factor receptor therapy in colorectal cancer. World J Gastrointest Oncol 2016; 8 (1): 1−7; doi: 10.4251/wjgo.v8.i1.1.
Líbil se Vám článek? Rádi byste se k němu vyjádřili? Napište nám − Vaše názory a postřehy nás zajímají. Zveřejňovat je nebudeme, ale rádi Vám na ně odpovíme.
