Molekulární charakteristika kolorektálního karcinomu a její význam v diagnostice a terapii

Molekulární charakteristika CRC

Kolorektální karcinom je důsledkem postupné akumulace genetických a epigenetických aberací v buňce. Progrese od adenomu ke karcinomu je důsledkem jedné ze tří drah: dráha chromozomové nestability (CIN), dráha mikrosatelitové nestability (MSI) a dráha methylátorového fenotypu ostrůvků CpG.

Nejčastějším molekulárním fenotypem je CIN, týká se cca 85 % případů CRC. Pojem chromozomová nestabilita se vztahuje k vysoké incidenci akumulace či ztráty celých chromozomů nebo jejich segmentů. Dále je pro tento fenotyp typická postupná akumulace mutací v některých specifických onkogenech. Tato kaskáda mutací byla popsána Fearonem a Vogelsteinem a jako tzv. Vogelsteinův model se stala paradigmatem progrese solidních nádorů. Na začátku kaskády stojí mutace v genu APC vedoucí k rozvoji adenomu. Následně v terénu časného adenomu dochází k mutaci v genu KRAS vedoucí ke stadiu pozdního adenomu. Posledním krokem je pak mutace TP53 a vznik karcinomu.

U 15−20 % sporadických CRC (a u více než 95 % hereditárních nepolypózních CRC) byla popsána MSI. Mikrosatelity jsou oblasti DNA obsahující tandemové repetice o 2−5 nukleotidech. U pacientů s MSI jsou časté replikační chyby zejména v repetitivních oblastech vedoucí ke vzniku různě dlouhých alel. V diagnostice MSI se používá panel Bethesda, hodnotící nestabilitu v 5 mikrosatelitových markerech. Pacienti s ≥ 30 % mutovaných mikrosatelitů jsou označeni jako MSI-H, s < 30 % jako MSI-L a nemocní bez zjevné mikrosatelitové mutace jako MSS.

Význam molekulární charakteristiky v prognóze pacientů s CRC

Prognóza a možnosti léčby pacientů s CRC jsou závislé na stadiu, ve kterém je onemocnění diagnostikováno. V časných stadiích je metodou volby chirurgická resekce, v pokročilejších stadiích nebo v případě metastatického onemocnění je nutná adjuvantní chemoterapie či cílená terapie − buď samotná, nebo v kombinaci. Vzhledem k heterogenitě CRC se mortalita a odpověď na léčbu u pacientů ve stadiu II a III značně liší podle molekulárního profilu konkrétního nádoru. Vyšetření prognostických markerů může pomoci v identifikaci těch, kteří budou nejpravděpodobněji odpovídat na konkrétní terapeutickou strategii. Ideálem tohoto přístupu je pak situace, ve které je na základě molekulárního profilu terapie volena pro každého pacienta individuálně, tedy skutečně personalizovaná medicína.

V současnosti je známo, že některé mutace usnadňují vznik, progresi a generalizaci CRC. Inaktivující mutace genu TP53 jsou asociovány s vyšší mortalitou, nebyl však prokázán jejich vliv na účinnost chemoterapie. Naopak mutace genu KRAS implikuje rezistenci na léčbu protilátkami proti EGFR, proto je prokázání nemutovaného genu KRAS podmínkou pro zahájení terapie pomocí anti-EGFR protilátek.

U CRC s MSI byla popsána častější lokalizace v proximální části tlustého střeva. Prediktivní význam MSI statusu z hlediska odpovědi na chemoterapii zahrnující 5-fluorouracil (5-FU) je však nejasný. Některé studie uvádějí nedostatečný efekt režimů s 5-FU u pacientů s MSI, existují však studie prokazující opačný efekt. Metaanalýza 7 publikovaných studií zahrnujících 3690 pacientů došla k závěru, že u nemocných v kategorii MSS byl pozorován příznivý vliv chemoterapie, naopak pacienti klasifikovaní jako MSI-H byli chemorezistentní. Tyto výsledky naznačují, že MSI status může být považován za prediktivní marker chemorezistence a pacienti s MSI můžou být ušetřeni adjuvantní chemoterapie, která u nich nepřináší benefit. MSI status by měl být proto důkladně vyšetřen a stanoven polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) s využitím panelu Bethesda a/nebo imunohistochemicky.

Závěr

Recentní studie přinesly lepší porozumění biologii a molekulární podstatě CRC. Je však třeba dalšího výzkumu, aby byly do klinické praxe uvedeny genetické testy umožňující časnou diagnostiku, zpřesnění prognózy a predikci terapeutického efektu zvolené léčby. I samotné molekulárněbiologické techniky se neustále vyvíjejí. Za jeden z nadějných budoucích nástrojů personalizace léčby je považováno sekvenování nové generace (NGS).

(alz)

Zdroj: Nguyen H. T., Duong H. Q. The molecular characteristics of colorectal cancer: Implications for diagnosis and therapy. Oncol Lett 2018 Jul; 16 (1): 9−18, doi: 10.3892/ol.2018.8679.