Kombinovaná léčba panitumumabem a rilotumumabem prodlužuje dobu přežití u pacientů s WT-KRAS metastatickým kolorektálním karcinomem

Jednotlivé protilátky a jejich aditivní účinek v kombinaci

Panitumumab je humánní monoklonální protilátka proti EGFR (receptor pro epidermální růstový faktor). Je účinný jak samostatně, tak v kombinaci s chemoterapií u WT-KRAS metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC). Experimenty naznačují, že dráhy HGF (hepatocytového růstového faktoru) a IGF1R (receptoru pro inzulinu podobný růstový faktor 1) interagují v tumorech se signální dráhou EGFR. Kombinovaná blokáda těchto drah může vyvolat aditivní antikancerogenní účinek.

Autoři následující studie testovali bezpečnost a účinnost kombinace rilotumumabu, humánní IgG₂ monoklonální protilátky proti HGF, nebo ganitumabu, což je humánní IgG₁ monoklonální protilátka proti IGF1R, s panitumumabem u pacientů s předléčeným WT-KRAS mCRC ve studii fáze Ib/II.

Metodika a průběh studie

Jednalo se o explorační globální multicentrickou studii o 3 částech. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti, u nichž byl histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický adenokarcinom kolonu či rekta a u nichž se objevila progrese onemocnění během nebo po předchozí chemoterapii s irinotekanem či oxaliplatinou.

V první části (fáze Ib) byla hodnocena tolerovaná dávka kombinace rilotumumabu s panitumumabem pro 2. část studie (n = 11). Druhá část (fáze II) byla 3ramenná randomizovaná studie hodnotící bezpečnost a účinnost panitumumabu (6 mg/kg) v kombinaci s rilotumumabem (10 mg/kg, n = 48), ganitumabem (12 mg/kg, n = 46) nebo placebem (n = 48). Léčba byla opakována ve 2týdenních intervalech.

Do třetí části studie (fáze II) byli zařazeni pacienti ze druhé části, kteří podstoupili kombinovanou léčbu panitumumabem a placebem a ukončili léčbu pro progresi onemocnění nebo netolerování léčby, ale zůstali způsobilí pro další terapii. Tito pacienti pak byli randomizováni pro monoterapii rilotumumabem či ganitumabem. Tato část studie dále pokračuje a bude vyhodnocena později.

Bezpečnostní profil

Ve studii fáze II se nejméně jeden závažný nežádoucí účinek objevil u 19 % pacientů dostávajících kombinaci panitumumabu a rilotumumabu, u 20 % pacientů podstupujících léčbu panitumumabem spolu s ganitumabem a u 23 % pacientů léčených pouze panitumumabem. 8 pacientů během studie zemřelo kvůli progresi onemocnění, 1 kvůli stafylokokové sepsi (rameno panitumumab + ganitumab), žádné z úmrtí nebylo spojeno s léčbou onemocnění. Bezpečnostní profil byl podobný ve všech 3 ramenech s následujícími výjimkami: stupeň 3/4 hypomagnezemie (nejvyšší u léčby pouze panitumumabem) a stupeň 3/4 vyrážky (nejvyšší v rameni panitumumabu s rilotumumabem).

Efektivita

Míra objektivní odpovědi byla signifikantně lepší u kombinace rilotumumabu s panitumubem než u panitumumabu s ganitumabem nebo u panitumumabu samotného (31 vs. 22 vs. 21 %). Medián přežití bez progrese v těchto skupinách činil 5,2, 5,3 a 3,7 měsíce, medián celkového přežití pak 13,8, 10,6 a 11,6 měsíce. Pro určení, které tumory jsou nejvíce závislé na ovlivnění signálních drah ovlivňujících expresi EGFR a IGF1R, je zapotřebí dalších studií. Samotná úroveň exprese IGF1R pravděpodobně není pro predikci léčebné odpovědi dostačující. Rovněž k určení pacientů, kteří mohou profitovat z kombinované léčby inhibitorem EGFR a HGF, jsou zapotřebí další studie.

Závěr

Kombinovaná léčba panitumumabem a rilotumumabem splňovala předepsané kritérium pro zlepšení míry objektivní odpovědi, zatímco ganitumab toto kritérium nesplňuje. Jedná se o první studii naznačující přínos kombinace inhibitoru HGF (rilotumumab) s panitumumabem u pacientů s předléčeným WT-KRAS mCRC.

(mkd)

Zdroje: Van Cutsem E., Eng C., Nowara E. et al. Randomized phase Ib/II trial of rilotumumab or ganitumab with panitumumab versus panitumumab alone in patients with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res 2014; 20 (16): 4240−4250, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2752.