Memantin v terapii demence – současné poznatky a možnosti budoucí aplikace

Mechanismus působení

Narušení glutamátergní neurotransmise zejména na receptorech NMDA je spojeno s rozvojem a postupnou progresí neurodegenerativní demence. Tyto receptory totiž zastávají důležitou úlohu v procesu paměti a učení v centrálním nervovém systému (CNS).

Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, který upravuje reakci na patologicky zvýšené hladiny glutamátu v synaptické štěrbině, jež mohou vést k dysfunkci neuronů. Výhodou léčiva je nízká afinita k těmto receptorům, díky čemuž nedochází k jejich prolongované blokádě a vzniku nežádoucích účinků v podobě poruch paměti a koncentrace. Další výhodou je, že k interakci memantinu s receptorem dochází pouze v případě jeho patologické aktivace, jako je tomu u Alzheimerovy nemoci.

V současnosti se jedná o běžně předepisované léčivo v terapii Alzheimerovy nemoci, často spolu s inhibitory acetylcholinesterázy, jelikož cholinergní dysfunkce představuje také důležitý prvek v patofyziologii onemocnění.

Výsledky studií

V rámci preklinických studiích byla zjištěna řada pozitivních účinků memantinu v oblasti CNS, ale také v rámci metabolismu. Jeho podávání v preklinických modelech vedlo ke zlepšení neuropatologie Alzheimerovy nemoci prostřednictvím inhibice receptorů NMDA, zvýšením hladiny mozkového neurotrofního faktoru (BDNF), počtu synapsí, snížením neuroinflamace a oxidativního stresu, zlepšením paměti, snížením hladiny amyloidu a β-sekretázy 1. Na myších modelech byl také prokázán vliv memantinu na snížení aktivity mikroglií a řada dalších zajímavých účinků.

Neméně zajímavé jsou i nové poznatky o působení memantinu na metabolismus. Recentní studie naznačují souvislost mezi diabetem 2. typu a Alzheimerovou nemocí. Porucha glukózového metabolismu při neurodegenerativním onemocnění je označovaná jako diabetes 3. typu, přičemž dochází k alteraci inzulinových receptorů v hippokampu. Příznivé metabolické účinky memantinu jsou pravděpodobně dány inhibicí periferních receptorů NMDA v pankreatu a blokádou hladin hypothalamického amyloidu beta. Zdá se tedy, že Alzheimerova nemoc je kognitivním onemocněním spojeným s poruchou metabolismu centrálně i periferně a podávání memantinu spolu s antidiabetiky by mohlo být potenciální strategií ke zpomalení jeho progrese.

I když řada klinických studií prokázala pozitivní vliv memantinu na zpomalení progrese onemocnění, a to zejména v kombinaci s inhibitory acetylcholinesterázy nebo vitaminem D, stávající výsledky zatím nepřinášejí uspokojivá data o klinické účinnosti, a to zejména z pohledu kurability onemocnění. Mezi možná vysvětlení patří pozdní nasazení memantinu v terénu pokročilého a ireverzibilního poškození neuronů. Dalším možným vysvětlením je, že memantin musí být podáván spolu s jinými léky k potenciaci svého efektu na zpomalení a prevenci onemocnění. Dále je třeba vzít v potaz, že sice může být účinný v léčbě poškození neuronů, nicméně je otázkou, zda tyto neurony poté zůstávají aktivní.

Ačkoliv je memantin léčivo s poměrně dlouhou historií, je stále předmětem zkoumání a další studie přicházejí s testováním jeho potenciálního efektu v terapii dalších poruch. Díky vlivu memantinu na BDNF by mohl být nasazen v terapii alkoholismu nebo Parkinsonovy nemoci. Pozitivní účinek byl pozorován také u pacientů s depresí, schizofrenií, Huntingtonovou choreou nebo roztroušenou sklerózou.

Závěr

Alzheimerova nemoc je nekurabilní neurodegenerativní onemocnění. V terapii se uplatňuje antagonista receptorů NMDA memantin, jehož podávání je v preklinických studiích spojeno s řadou benefitů včetně prevence odumírání neuronů způsobeného excitotoxicitou glutamátu. Podávání memantinu, zejména v kombinaci s inhibitory acetylcholinesterázy, přispívá ke zpomalení progrese onemocnění a zlepšení kognitivních funkcí.

Vzhledem k nevyléčitelnosti onemocnění představuje memantin jednu z mála možností, jak jej v současné době ovlivnit. Experimentálně byl navíc prokázán příznivý vliv na patologicky změněný metabolismus glukózy při Alzheimerově nemoci prostřednictvím ovlivnění hypothalamu a pankreatu, což by v budoucnu mohlo být v kombinaci s antidiabetiky slibnou strategií v oddálení progrese onemocnění.

(holi)

Zdroj: Folch J., Busquets O., Ettcheto M. et al. Memantine for the treatment of dementia: a review on its current and future applications. J Alzheimers Dis 2018; 62 (3): 1223–1240, doi: 10.3233/JAD-170672.