Stabilizace nemoci jako důležitý typ odpovědi po ANTI-PD-1 u staršího pacienta s komorbiditami

Popis případu

Kazuistika prezentuje případ 73letého pacienta, celoživotního kuřáka (37,5 pack-years), který se v předchorobí nádorového onemocnění léčil s arteriální hypertenzí a chronickou obstrukční bronchopulmonální nemocí. Pacient v minulosti podstoupil polypektomii tubulárního adenomu tlustého střeva.

V roce 2012 byl pacientovi diagnostikován nemalobuněčný bronchogenní karcinom levého horního laloku s prorůstáním do mediastina a hrudní stěny, postihující kontralaterální mediastinální lymfatické uzliny. V histologickém preparátu získaném transbronchiální biopsií apikoposteriorního segmentu levé plíce (S1/S2) byl prokázán nemalobuněčný skvamózní karcinom. Staging uzavřen jako T4N3M0, klinické stadium IIIB. Při dobrém výkonnostním stavu (ECOG PS 0) pacient podstoupil 4 cykly chemoterapie v kombinačním režimu cisplatina + vinorelbin. Podání čtvrtého cyklu chemoterapie bylo komplikováno rozvojem febrilní neutropenie. Po standardním zaléčení hematotoxické komplikace byla indikována sekvenční radioterapie na oblast tumoru a mediastinální lymfadenopatie s dosažením celkové dávky 64 Gy. Pacient byl v následujícím období dispenzarizován zobrazovacími a klinickými kontrolami.

V dubnu 2017 byla na PET/CT zjištěna FDG pozitivní recidiva v oblasti apexu levé plíce velikosti 5 × 3,6 × 4,8 cm, která byla následně histologicky potvrzena ve vzorku nádorové tkáně získaného bronchoskopickou kryobiopsií ložiska. Exprese PD-L1 byla negativní. Vzhledem k pětiletému intervalu od podání předchozí chemoterapie byla indikována chemoterapie opětovně obsahující platinový derivát (carboplatina a paclitaxel) za primární profylaxe růstovými faktory. Po 4 cyklech chemoterapie bylo dosaženo parciální remise na kontrolním CT. Pacient byl dále sledován.

V dubnu 2018 byla zaznamenána velikostní progrese (6,3 × 5 × 7 cm) nádoru v levém horním laloku na zobrazovacích metodách. Pro dobrý výkonnostní stav pacienta (ECOG PS 0) a absenci kontraindikací v podobě autoimunitních onemocnění byla zahájena terapie nivolumabem v dávce 240 mg každé 2 týdny. Imunoterapie je pacientem velmi dobře tolerována. Na zobrazovacích metodách bylo dosaženo stabilizace nádorového onemocnění, která trvá doposud (obr. 1). Z imunitně podmíněných nežádoucích účinků dochází k hypotyreóze G1 (TSH 5,7 mlU/l, fT4 9 pmol/l), bez klinického korelátu a bez nutnosti medikamentózní intervence.

Diskuze

Kouření nezvratně přispívá k rozvoji karcinomu plic. Kuřák s anamnézou 20 cigaret denně po dobu 20 let má 20× vyšší pravděpodobnost vzniku tohoto typu maligního onemocnění než celoživotní nekuřák.^1,2 U pacientů – kuřáků s diagnostikovaným bronchogenním karcinomem byla zjištěna vyšší mutační nálož v nádoru než u pacientů – nekuřáků s toutéž nádorovou diagnózou.³ Výsledkem vyšší mutační nálože je exprese vyššího počtu neoantigenů na povrchu nádorových buněk, které poté slouží jako cíle imunitního systému. Kouření se zvažuje jako možný marker predikující účinnost checkpoint inhibitorů v léčbě pokročilého nebo generalizovaného NSCLC. Nicméně sub-analýzy klinických studií fází III ukázaly nesrovnalosti ve vztahu kouření a vyšší efektivity terapie PD-1/PD-L1 protilátkami. Sub-analýza klinické studie CheckMate-057 srovnávající účinnost nivolumabu proti docetaxelu u pacientů s pokročilým nebo generalizovaným nemalobuněčným neskvamózním karcinomem po selhání chemoterapie obsahující platinový derivát prokázala vyšší účinnost imunoterapie u bývalých či současných kuřáků v porovnání s celoživotními nekuřáky (HR 1,02 (95% CI 0,64 až 1,61) u nekuřáků, HR 0,70 (95% CI 0,56 až 0,86) u bývalých/současných kuřáků).⁴ Analogické sub-analýzy klinických studií zabývajících se účinností jiných checkpoint inhibitorů v léčbě nemalobuněčného karcinomu a zacílené na korelaci kouření a efektivity imunoterapie přinesly rozporuplné výsledky. ^5,6,7

Reference

1. Pirie K, Peto R, Reeves GK, et al. The 21st century hazards of smoking and benefits of stopping: a prospective study of one million women in the UK. Lancet 2013; 381: 133–41.

2. Doll R, Peto R, Boreham J, et al. Mortality in relation to smoking: 50 years‘ observations on male British doctors. BMJ 2004; 328: 1519.

3. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 2013; 500: 415–21. 10. 1038/nature12477.

4. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373: 1627–39. 10.1056/NEJMoa1507643.

5. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017; 389: 255–65. 10.1016/S0140-6736(16)32517-X.

6. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-Positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016; 375: 1823–33. 10.1056/NEJMoa1606774.

7. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378: 2078–92. 10.1056/NEJMoa1801005

MUDr. Petra Zemanová

I. klinika tuberkulózy a respiračních nemocí 1. LF UK a VFN; Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha