Kompletní remise u pacientky s generalizovaným maligním melanomem v léčbě nivolumabem v 1. linii

Úvod

Incidence zhoubného melanomu kůže se v České republice v posledních 30 letech téměř ztrojnásobila, kdežto mortalita zůstala nezměněna, nebo se mírně snížila.¹⁾ V červnu 2015 byla ke stávajícím možnostem léčby generalizovaného maligního melanomu na základě výsledků studií CheckMate-066 a CheckMate-037 Evropskou komisí schválena léčba humánní monoklonální protilátkou vážící se na receptor PD-1 T lymfocytů, nivolumabem. V roce 2017 má nivolumab v České republice úhradu léčby maligního melanomu u pacientů doposud neléčených systémovou protinádorovou léčbou pro inoperabilní, pokročilé či mestastatické onemocnění.

Kazuistika

U 74leté pacientky bez významných interních komorbidit (arteriální hypertenze), po vícečetných gynekologických operacích (excize fibromů z levého prsu, hysterektomie pro myom) byla v květnu 2014 provedena excize suspektního kožního ložiska na pravém zápěstí na spádovém pracovišti. Histologicky byl potvrzen primárně nodulární maligní melanom kůže pravého zápěstí, Clark IV, Breslow 1,4, okraj minimálně 3,5 mm, pT2a.

Pacientce byla v rámci pravidelného screeningového mamologického vyšetření na spádovém pracovišti o dva měsíce později (7/2014) diagnostikována nebolestivá lymfadenopatie pravé axily. V rámci diferenciální diagnózy byla na prvním místě zvažována recidiva v jizvě s metastázou maligního melanomu do pravé axily. Proto byla provedena radikální reexcize jizvy s exenterací pravé axily. Histologicky byla potvrzena metastáza maligního tumoru v jedné z 19 vyšetřených uzlin, kdy imunoprofil však nesvědčil pro metastázu maligního melanomu, a patolog doporučil hledat eventuální primární ložisko v prsu. Pacientka proto podstoupila další diagnostická vyšetření k potvrzení či vyloučení tumoru prsu. PET/CT vyšetření potvrdilo přítomnost viabilního tumoru v pravém prsu. Mamograficky bylo prokázáno neohraničené ložisko velikosti 21 mm (cT2). Následná core cut biopsie prsu prokázala přítomnost invazivního duktálního karcinomu s mikropapilární komponentou, grade 2, hormonálně dependentní (ER 100%, PR 100%), s nízkou proliferační aktivitou (Ki67 10%), p53 negativní, Her 1+.

Po totální mastektomii vpravo v srpnu 2014 byl stanoven definitivní staging pT1c pN1 (1/19) M0 a pacientka podstoupila dle standardu radioterapii hrudní stěny a adjuvantní hormonoterapii inhibitorem aromatázy.

Od listopadu 2016 však nemocná pozorovala nově na pravé horní končetině podkožní rezistence. Jedna z rezistencí byla na spádovém pracovišti excidována, s histologickým průkazem maligního melanomu, okraj od spodiny 1 mm. Molekulární vyšetření prokázalo Braf mutovanou formu. Hladina v normě. Na stagingovém PET/CT byla nalezena jen lymfatická uzlina submandibulárně vpravo s akumulací FDG a mnohočetná ložiska na vnitřní straně pravého předloktí.

S generalizovaným onemocněním byla pacientka odeslána k rozhodnutí o další léčbě do komplexního onkologického centra. V terapeutické rozvaze bylo zvažováno nasazení BRAF inhibitoru v kombinaci s MEK inhibitorem, které však nebyly v dané době dostupné. Do rozvahy byla zahrnuta toxicita monoterapie BRAF inhibitoru, nálož tumoru (celkem 7 klinicky detekovatelných ložisek a 1 ložisko submandibulárně identifikováno zobrazovací metodou). Vzhledem k možnosti úhrady a i biologické povaze generalizovaného onemocnění byla v únoru 2017 zahájena léčba nivolumabem v 1. linii‚ v absolutní dávce 213 mg (3 mg/kg) á 14 dní. Po první dávce klinicky přetrvávájí pouze 2 uzly v oblasti ulnární kosti a na přední straně předloktí. Po 3. podání přetrvává 1 uzel v oblasti ulnární kosti a po 6. podání byla pacientka prakticky již bez klinicky detekovatelné rezistence, kdy kompletní remise byla potvrzena i na restagingovém CT vyšetření. Po celou dobu léčby do července 2017 byla tato léčba bez imunitně podmíněných nežádoucích účinků.

Závěr

Na základě vyhodnocení dat téměř 90 tisíc pacientů s nádorovým onemocněním mezi roky 1973–2006 z 9 onkologických registrů v USA bylo zjištěno zvýšené riziko nádorové duplicity u pacientů s vyléčeným maligním melanomem. Nejčastějšími duplicitními nádory byly nádory prsu, prostaty a non-Hodgkinova lymfomu.²⁾ Podobné výsledky ukázala i australská studie retrospektivně hodnotící tenkojehlové biopsie, kde nejčastějšími metachronními či synchronními nádory byly nádory tlustého střeva, prsu, prostaty a hematologické malignity.³⁾

Tato kazuistika dokládá nutnost multidisciplinarního přistupu v onkologii.⁴⁾ V průběhu léčby byla nutná spolupráce několika lékařských specialistů (chirurg, dermatovenerolog, onkolog). Stupeň organizace a způsob komunikace v rámci multidisciplinární týmů má přímý dopad na kvalitu poskytované péče o onkologicky nemocné, zlepšuje kvalitu života pacientů i léčebné výsledky. U prezentované pacientky se ukazuje problematika pohybu pacienta ve zdravotnictví, kde diagnostika a část léčby probíhala ve spádovém zařízení, centrová léčba je podávána v komplexním onkologickém centru.

Při nivolumabu jako humánní monoklonální protilátce, která není metabolizována enzymy cytochromu P450, nebyly provedeny studie farmakokinetických interakcí. Lze tedy předpokládat minimální nebo žádnou lékovou interakci kombinace nivolumabu a adjuvantní hormonální léčby inhibitorem aromatázy. Do července 2017 probíhá léčba bez klinicky významných nežádoucích účinků s kompletní remisí obou nádorů.

Zdroje

1) SVOD. SVOD [online]. Dostupné z: http:// www.svod.cz/analyse.php?modul=incmor# [cit. 27.8.2017] .

2) BRADFORD, Porcia T., et al. Increased risk of second primary cancers after a diagnosis of melanoma. Archives of dermatology, 2010, 146.3: 265-272.

3) COOPER, Caroline L., et al. Synchronous and metachronous malignancies in patients with melanoma: a clinicopathologic study highlighting the role of fine-needle biopsy cytology and potential diagnostic pitfalls. Melanoma research, 2010, 20.3: 203-211.

4) HORVATH, Laura Elise, et al. Multidisciplinary care in the oncology setting: historical perspective and data from lung and gynecology multidisciplinary clinics. Journal of oncology practice, 2010, 6.6: e21-e26.

MUDr. Miroslav Žiaran

Klinika onkologie a radiologie FN HK