Léčba dyslipidemií

Terapeutické cíle

Kardiovaskulární (KV) onemocnění vznikající v důsledku aterosklerózy a trombózy jsou hlavní příčinou předčasné mortality. Etiologie je multifaktoriální a zahrnuje faktory, které jsou snadno ovlivnitelné (kouření, nedostatek pohybu nebo dietní zvyklosti), dále faktory, jež lze modifikovat (hypertenze, diabetes, dyslipidemie), a v neposlední řadě faktory, které ovlivnit nelze (věk, mužské pohlaví). Primárním cílem léčby dyslipidemií je snížení LDL-c, protože jak ukázaly klinické studie, jeho pokles o 1 mmol/l redukuje KV mortalitu a morbiditu o 22 %.

Cílová hodnota LDL-c závisí na kardiovaskulárním riziku konkrétního pacienta. U osob s velmi vysokým rizikem je cílem snížit LDL-c pod 1,8 mmol/l nebo o 50 % výchozí hodnoty. Pro pacienty ve vysokém riziku je cílem snížit LDL-c pod 2,5 mmol/l, u pacientů ve středním riziku je doporučeno snížit LDL-c pod 3,0 mmol/l.

Hodnota LDL-c jako cíl léčby může byt nahrazena apolipoproteinem B (apoB), který může být dokonce lepším ukazatelem účinku terapie než LDL-c. Cílová hodnota apoB pro osoby ve velmi vysokém riziku je < 0,8 g/l a pro osoby ve vysokém riziku < 1,0 g/l. Doporučené cílové hodnoty non-HDL-c jsou o 0,8 mmol/l vyšší než cílové hodnoty LDL-c.

Stanovení KV rizika

Důležitou součástí výběru léčebného postupu u konkrétního pacienta je kategorizace individuálního KV rizika. Stanovuje se pomocí tabulek SCORE, jež odhadují riziko fatální aterosklerotické příhody v horizontu 10 let. V primární prevenci se používají tabulky specifické pro ČR. Za vysoké se považuje riziko ≥ 5 %. Tyto tabulky se nepoužívají pro pacienty, kteří jsou s ohledem na osobní či rodinnou anamnézu vždy ve vysokém nebo velmi vysokém riziku.

Ve velmi vysokém riziku jsou dle doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) a Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS) pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií z roku 2011 pacienti s manifestním KV onemocněním, subklinickou aterosklerózou (dokumentovanou invazivně či neinvazivně), diabetem mellitem (DM) 2. typu a DM 1. typu s orgánovým postižením, s rizikem podle tabulek SCORE ≥ 10 % a s chronickým renálním onemocněním (CKD) 3. a vyššího stupně s glomerulární filtrací (GF) < 1 ml/s/1,73 m².

Do kategorie vysokého rizika jsou zařazeni pacienti s rizikem podle tabulek SCORE ≥ 5 % a < 10 % a osoby s jedním velmi vysokým rizikovým faktorem (např. těžkou hypertenzí).

Do středního rizika se řadí osoby se SCORE ≥ 1 % a < 5 %. Toto riziko je dále modifikováno faktory, jako jsou vyšší hladina triglyceridů (Tg), lipoproteinu (a), fibrinogenu, apoB, homocysteinu, předčasná ICHS v rodinné anamnéze, subklinická ateroskleróza, abdominální obezita nebo fyzická inaktivita.

Nízké riziko mají osoby se SCORE < 1 %.

V odhadu rizika má velký význam hodnota HDL-c. Existují samostatné tabulky SCORE pro hladiny HDL-c 0,8 mmol/l, 1,0 mmol/l, 4 mmol/l a 1,8 mmol/l.

Preventivní vyšetření krevních lipidů, tedy T-c, HDL-c, LDL-c, a triglyceridů (Tg), je doporučeno u dospělých mužů ve věku ≥ 40 let, žen ve věku ≥ 50 let (nebo u mladších časně postmenopauzálních žen) a u osob se zvýšeným rizikem KV onemocnění. Odběr krve na vyšetření krevních lipidů má být, pokud je to možné, proveden nalačno.

Terapie

Nefarmakologická opatření

Základem léčby jsou nefarmakologická opatření (dietní a režimová). Je doporučeno omezit příjem tuků na 25–35 % celkového energetického přijmu a nahradit nasycené tuky živočišného původu nenasycenými. Sacharidy mají tvořit 45–55 % celkového energetického přijmu, z toho jednoduché cukry mají být zastoupeny nejvýše 10 %. Je doporučeno omezit potraviny s vysokým obsahem fruktózy (negativní vliv na inzulinovou senzitivitu) a zvýšit příjem vlákniny na 25–40 g/den. Maximální denní příjem cholesterolu by měl činit 300 mg denně. Hladinu T-c a LDL-c snižují potraviny s obsahem rostlinných sterolů. Příjem ω3-polynenasycených mastných kyselin by měl být u osob s manifestní komplikací aterosklerózy v anamnéze 1 g/den. Je třeba omezit konzumaci alkoholu (u mužů na 20–30 g a u žen na 10–20 g denně). U obézních pacientů a pacientů s nadváhou je důležitá redukce hmotnosti (i snížení o 5–10 % významně sníží hladiny Tg i HDL-c). Z režimových opatření má význam zanechání kouření a zvýšení pohybové aktivity.

Možnosti farmakoterapie

Základem famakologické léčby dyslipidemií jsou statiny (inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktázy). Bylo prokázáno, že významně snižují KV mortalitu i morbiditu. Dávky, jež redukují LDL-c o 50 %, snižují progresi nebo mohou navodit regresi koronární aterosklerózy.

Statiny jsou většinou dobře tolerovány. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je myopatie (incidence < 1/1000), která může velmi vzácně progredovat v rhabdomyolýzu. Ukazatelem statiny indukované myopatie je zvýšení hladiny kreatinkinázy (CK). Důvodem k přerušení léčby statiny je její zvýšení nad pětinásobek horní hranice normy zjištěné při dvou měřeních. Myopatie je častější u pacientů s multimorbiditou, při užívání kombinace více léčiv, u starších osob, u žen, při poruchách funkce jater a ledvin, hypotyreóze nebo při vyšší konzumaci alkoholu. Myalgie (bez zvýšení CK) se vyskytuje u 5–10 % pacientů. Ke snížení nežádoucích účinků přispívá výběr statinů s delším biologickým poločasem (atorvastatin, rosuvastatin) a jejich podávání obden či 2–3× týdně. K poškození jater dochází při léčbě statiny u 0,5–2 % léčených pacientů a závisí na jejich dávce. Za závažné je považováno zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) nad trojnásobek horní hranice normy. Pokud zvýšení přetrvává, měla by být léčba statiny přerušena. Pro vyloučení pacientů, u kterých jsou statiny kontraindikovány, mají být před jejich nasazením vyšetřeny CK a ALT.

Sekvestranty žlučových kyselin (cholestyramin) mají nižší účinek na hladinu cholesterolu než statiny, neovlivňují HDL-c a mírně zvyšuji hladiny Tg. Bývají špatně snášené.

Mezi inhibitory vstřebávání cholesterolu patří ezetimib, jenž může snížit LDL-c o 15–22 % a v kombinaci se statiny vede jeho podávání k redukci LDL-c o dalších 15–20 %. Je velmi dobře snášen (k nejčastějším nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů a bolesti svalů).

Kyselina nikotinová (niacin) zvyšuje HDL-c až o 25 %, snižuje LDL-c o 15–18 % a Tg o 20–40 %. Jako jediné hypolipidemikum snižuje lipoprotein (a), a to o 30 %. Hlavním nežádoucím účinkem kyseliny nikotinové je kožní flush. Použití preparátů s prodlouženým uvolňováním a přidání laropiprantu (selektivního inhibitoru receptoru prostaglandinu D₂) mělo tento nežádoucí účinek omezit. Farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik léčiv (PRAC) Evropské lékové agentury (EMA) v roce 2013 vyhodnotil poměr přínosů a rizik kombinace niacin/laropiprant jako negativní a na doporučení EMA byla registrace těchto přípravků pozastavena.

Fibráty jsou agonisté PPAR-α (receptorů proliferace peroxisomů typu alfa). Snižují především hladiny Tg a mírně zvyšují HDL-c. Nejčastějšími nežádoucími účinky fibrátů jsou myopatie a zvýšení jaterních enzymů. Riziko myopatie je srovnatelné se statiny a i kombinace statinu s fenofibrátem je relativně bezpečná.

Podávání ω3-mastných kyselin (kyselina eikosapentaenová [EPA] a dokosahexaenová [DHA]) v dávkách 2–4 g snižuje hladiny Tg asi o 30 %. Na ovlivnění výskytu KV příhod se podílejí pravděpodobně jiné jejich účinky, než je ovlivnění hladin lipidů.

Inhibitory PCSK9 (alirocumab, evolocumab) jsou novou třídou hypolipidemik. Jde o humánní monoklonální protilátky proti PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9). Navozují zvýšení počtu receptorů pro lipoprotein o nízké hustotě, což vede ke zvýšenému vychytávání částic LDL z plazmy, a tedy ke snížení LDL-c. Vhodně doplňují terapii statiny. Je možné je podávat v kombinaci se statinem nebo se statinem a dalšími hypolipidemiky u pacientů, u kterých není maximální tolerovanou dávkou statinu dosaženo cílových hladin LDL-c, eventuálně jako monoterapii či v kombinaci s dalšími hypolipidemiky u pacientů, kteří netolerují statin nebo u kterých je statin kontraindikován. Podávají se 1× za 2 týdny subkutánně do oblasti břicha, stehna nebo do horní části paže.

Individuální výběr léku

Lékem první volby u pacientů s hypercholesterolemií jsou statiny. Statin se vybírá podle procentuálního snížení LDL-c potřebného k dosažení jeho cílové hodnoty (podle KV rizika konkrétního nemocného). Odezva na léčbu je individuální a k dosažení cílové hodnoty LDL-c je často nezbytná úprava dávkovaní. Je třeba zvážit možné interakce s jinými léčivy a individuální snášenlivost statinů. U vysoce rizikových pacientů, kteří nedosahují cílových hodnot LDL-c, může byt použita kombinovaná léčba. Před jejím zahájením by však statiny měly být použity v nejvyšší tolerovatelné dávce. Při intoleranci statinů nebo při jejich kontraindikaci by mělo byt zváženo podání jiných hypolipidemik. U vysoce rizikových osob, jako jsou jedinci s familiární hypercholesterolemií, je možné pro dosažení cílových hodnot LDL-c použít i trojkombinaci látek.

U pacientů s hypertriglyceridemií hrozí při hodnotách Tg > 10 mmol/l akutní pankreatitida. Důležitá jsou nefarmakologická opatření a lékem volby jsou fibráty v kombinaci s ω3-mastnými kyselinami.

Hodnoty Tg nalačno by měly být < 1,7 mmol/l. U mnoha vysoce rizikových osob je častá kombinace zvýšených Tg a nízkého HDL-c (aterogenní dyslipidemie). Asi 1/3 Evropanů má hladiny Tg > 1,7 mmol/l a i při normální hladině LDL-c mají tito jedinci vysoké KV riziko. Primárním cílem je i zde dosažení cílové hodnoty LDL-c. Použití farmakoterapie ke snížení hladin Tg by mělo byt zváženo pouze u vysoce rizikových jedinců s hladinami Tg > 2,3 mmol/l, které nelze ovlivnit nefarmakologickými opatřeními. Lékem první volby ke snížení KV rizika u mírně zvýšených hladin Tg jsou statiny s vyšším hypolipidemickým potenciálem (atorvastatin, rosuvastatin, pitavastain).

Závěr

Nedílnou součástí léčby dyslipidemií jsou vždy nefarmakologická opatření (dietní a režimová). Léky první volby jsou pro většinu skupin pacientů statiny. Rozsáhlé klinické studie potvrdily jejich účinnost a bezpečnost. K dosažení cílové hodnoty T-c či LDL-c nebo k modifikaci Tg a HDL-c je někdy potřeba doplnit je dalším léčivem.

(blu)

Zdroje:
1. Soška V. a kol. Stanovisko výboru ČSAT k doporučením ESC/EAS pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií z roku 2011. Vnitř. lék. 2013; 59 (2): 120–126.
2. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008–2010 and 2010–2012 Committees; Reiner Z., Catapano A. L., De Backer G. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011 Jul; 32 (14): 1769–1818.