Čtyřikrát ze San Antonia: Co je nového v léčbě nádorů prsu?

Jak zlepšit výsledky imunoterapie?

Historicky byl sice karcinom prsu považován za imunoterapií neovlivnitelný, to ovšem nedávno změnily výsledky několika klinických studií. Množství lymfocytů infiltrujících tumor (TIL) se mění v závislosti na subtypu onemocnění. Nejvyšší počet TIL je popisován u triple-negativního karcinomu a právě část pacientek s tímto karcinomem má prospěch z přidání atezolizumabu či pembrolizumabu do léčebného schématu. Na sympoziu věnovaném budoucnosti imunoterapie nádorů prsu popsala dr. Elizabeth Ann Mittendorfová z Dana-Farber Cancer Institute charakteristickou vlastnost moderní cílené imunoterapie, která trápí onkology napříč specializacemi, totiž že na tuto léčbu odpovídá jen malá část nemocných.

Možností jak to změnit je kombinace imunoterapie s dalšími léčivy. Dr. Mittendorfová mimo jiné představila kombinaci imunoterapie s inhibicí enzymu poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP). Tento enzym se podílí na opravách DNA a udržování stability genomu. Jeho inhibice je kromě antiproliferativního účinku spojená i se zvýšením vylučování interferonů typu I, zvýšením exprese hlavního histokompatibilního komplexu (HLA) s následným zlepšením prezentace antigenů a také s vyšším průnikem efektorových T lymfocytů do nádorového stromatu. Jak se tyto imunologické účinky promítnou do klinických výsledků, bychom se měli brzy dozvědět díky několika aktuálně probíhajícím klinickým hodnocením.

Cílená léčba mozkových metastáz: monoklonální protilátky ve hře?

Karcinom prsu patří spolu s karcinomem plic nebo melanomem k malignitám, které nejčastěji metastazují do mozku. Farmakologická léčba ložisek skrývajících se za hematoencefalickou bariérou (HEB) bývá problematická, neboť ne každé léčivo má schopnost distribuce do CNS. Málokdo by v tomto případě fandil monoklonálním protilátkám – proteinům o relativně velké molekulové hmotnosti. Přesto bylo díky zobrazovacím metodám nedávno prokázáno, že i monoklonální protilátky mohou HEB prostupovat.

Dr. Nancy Linová z Dana-Farber Cancer Institute na sympoziu představila výsledky klinické studie PATRICIA, do níž byly zařazeny ženy s karcinomem prsu a metastatickým ložiskem v mozku, jež zprogredovaly po radioterapii nebo radiochirurgické léčbě. Pacientky ve studii dostávaly pertuzumab v kombinaci s vysokodávkovým trastuzumabem (6 mg/kg týdně) a jakoukoliv předchozí léčbu s výjimkou dalších anti-HER2 léčiv. U 37 žen byla analyzována účinnost. Nejlepší odpovědí byla částečná remise, jež nastala u 4 pacientek; u dalších 21 žen došlo ke stabilizaci. Míra klinického benefitu (tedy souhrn kompletních a částečných remisí a stabilizace onemocnění delší než 6 měsíců) dosáhla 51 %, celková míra odpovědi na léčbu potom činila 11 %. V průběhu studie se neobjevily žádné nové informace o bezpečnostním profilu obou léčiv. Je tedy zřejmé, že problematiku anti-HER2 protilátek v léčbě metastáz do CNS je třeba dále studovat.

Je důležité, jakým způsobem je dosaženo pCR?

Díky neoadjuvantní cílené anti-HER2 léčbě v kombinaci s chemoterapií je pro řadu žen možné dosáhnout kompletní remise potvrzené patologem (pCR). Standardem péče je pak pokračovat s cílenou léčbou i adjuvantně. Dr. Sandra Swainová z Georgetownské univerzity představila výsledky analýzy dat z klinických studií, jejímž cílem bylo popsat další osud pacientek s časným karcinomem prsu a pCR, a to v závislosti na typu cílené anti-HER2 léčby, kterou absolvovaly.

Data byla poskytnuta ze studií HannaH, NeoSphere, TRYPHAENA, BERENICE a KRISTINE a týkala se 1764 pacientek. Sledována byla doba od randomizace do předem definované události (EFS), jíž mohla být rekurence, jakákoliv progrese nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Nejlepšího výsledku dosáhly pacientky, které užívaly jak neoadjuvatně, tak adjuvantně kombinaci pertuzumabu (P) a trastuzumabu (H). Míra 3letého EFS dosáhla následujících hodnot:

• 87 % (95% interval spolehlivosti [CI] 82–90 %) u pacientek s neodjuvantním i adjuvantním H;
• 92 % (95% CI 87–95 %) u pacientek s neodjuvantním P + H a adjuvantním H;
• 95 % (95% CI 90–97 %) u pacientek s neodjuvantním i adjuvantním P + H.

Část žen, která dosáhla pCR, měla stále určité riziko relapsu. Nejnižší riziko bylo vyčísleno u žen léčených duální anti-HER2 terapií.

Trastuzumab emtansin: čím dříve, tím lépe?

Spojení monoklonální protilátky a cytostatika do podoby jednoho léčiva představuje jeden z významných směrů rozvoje současné cílené léčby. Umožňuje použít účinnější cytostatikum, jelikož se tato látka díky navigaci protilátkou dostane především do nádorových buněk. To má jistě velký smysl u pokročilého onemocnění. Jak je tomu ovšem s klinickým přínosem pro malé nádory časného stadia?

Dr. Sara Tolaneyová představila v San Antoniu akademickou klinickou studii iniciovanou Dana-Farber Cancer Institute. Do studie ATEMPT byly zařazeny ženy s HER2-pozitivním karcinomem prsu stadia I. V poměru 3 : 1 byly randomizovány k léčbě buď trastuzumab emtansinem (T-DM1; 383 žen) nebo kombinací paklitaxelu a trastuzumabu (TH; 114 žen). Sledována byla doba od randomizace do předem definované události (DFS), kterou mohly být invazivní rekurence, kontralaterální onemocnění nebo úmrtí. Vyhodnocena byla rovněž toxicita léčby.

Významnou toxicitu (ve smyslu hematologické i nehematologické toxicity přesně definovaných stupněm intenzity) zaznamenalo 25 % pacientek léčených T-DM1 a 36 % žen léčených TH. Rozdíl mezi rameny byl statisticky signifikantní (p = 0,03). 3leté DFS dosáhlo hodnoty 97,5 % (95 % CI 95,9–99,3 %) v rameni T-DM1 a 93,2 % (95% CI 88,1–98,7 %) v rameni TH. Režim T-DM1 byl spojen jen s malým počtem rekurencí a nižší toxicitou. To z něj činí zajímavou možnost, pokud by se výsledky v budoucnu potvrdily.

(jam)

Zdroje:
1. Mittendorf E. Immunotherapy in breast cancer: enhancing response to checkpoint blockade. San Antonio Breast Cancer Symposium, 10.‒12. 12. 2019, San Antonio, USA. Dostupné na: www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/2216
2. Lin U. N., Kumthekar P., Sahebjam S. et al. Pertuzumab (P) plus high-dose trastuzumab (H) for the treatment of central nervous system (CNS) progression after radiotherapy (RT) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC): primary efficacy analysis results from the phase II PATRICIA study. San Antonio Breast Cancer Symposium, 10.‒12. 12. 2019, San Antonio, USA. Dostupné na: www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/521
3. Swain S. M., Macharia H., Cortes J. et al. Risk of recurrence and death in patients with early HER2-positive breast cancer who achieve a pathological complete response (pCR) after different types of HER2-targeted therapy: a retrospective exploratory analysis. San Antonio Breast Cancer Symposium, 10.‒12. 12. 2019, San Antonio, USA. Dostupné na: www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/519
4. Tolaney S. M., Trippa L., Barry W. et al. A randomized phase II study of adjuvant trastuzumab emtansine (T-DM1) vs paclitaxel (T) in combination with trastuzumab (H) for stage I HER2-positive breast cancer (BC) (ATEMPT). San Antonio Breast Cancer Symposium, 10.‒12. 12. 2019, San Antonio, USA. Dostupné na: www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/2041