Bisfosfonáty a denosumab u kastračně rezistentního karcinomu prostaty

Bisfosfonáty

Bisfosfonáty jsou sloučeniny, které se v místech remodelace kosti vážou na hydroxyapatit. Selektivní inhibicí farnesylpyrofosfátsyntázy inhibují diferenciaci a přežívání osteoklastů a dále také stimulují osteoblasty. Nejpoužívanějším léčivem z této skupiny je kyselina zoledronová. Podle studie, jež byla součástí registrace v USA, a její follow-up fáze se při užívání zoledronátu ve srovnání s placebem snižuje pravděpodobnost kostní příhody o 36 % (relativní riziko 0,64; p = 0,002), prodlužuje se čas do první kostní příhody o 167 dní (488 vs. 321 dní; p = 0,009) a dochází ke snížení kostní bolestivosti. U pacientů, kteří byli léčeni kyselinou zoledronovou, během jednoho měsíce strmě klesly markery kostní resorpce (o 70 %; 95% CI 72,6−66,3).

Bisfosfonáty jako skupina jsou celkově dobře tolerovány. Z nežádoucích účinků se až u 50 % pacientů projevují při první infuzi chřipkovité příznaky, v jednotkách procent se manifestuje osteonekróza čelisti a hypokalcémie, a to především při dlouhodobém užívání a u rizikových pacientů. V současné době však není zcela jasné, v jakých intervalech by měly být bisfosfonáty podávány. Studie, která zkoumala výsledky 4týdenního a 12týdenního intervalu, neprokázala žádný rozdíl. Vzhledem k nezanedbatelné nefrotoxicitě bude ještě nutné zvážit nejvhodnější režim.

Denosumab

Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka proti receptoru RANK, který je exprimován na osteoklastech. Zabraňuje navázání přirozeného ligandu RANKL, který se podílí na tvorbě osteoklastů, jejich aktivaci, adhezi a přežívání. Dochází tak k celkové inhibici osteoklastické aktivity.

Srovnání bisfosfonátů s denosumabem se věnovala studie publikovaná v roce 2009, jejímiž účastníky byli nemocní s různými nádory, z nichž 111 mělo asymptomatický metastatický karcinom prostaty s hladinami uNTx/Cr > 50 nmol/l a více než jednou metastázou. Kostní příhody byly méně časté u pacientů užívajících denosumab. Ke stanovení účinku denosumabu na denzitu kostní hmoty (BMD) a na incidenci fraktur byla provedena další studie (HALT), a to u mužů s nemetastatickým karcinomem prostaty léčených androgendeprivační terapií. Užívání denosumabu přineslo u pacientů zvýšení BMD v krčku femuru, bederní páteři i kyčli a snížení incidence fraktur. Podobných výsledků bylo dosaženo i v několika dalších studiích.

Bezpečnostní profil denosumabu je obdobný jako u bisfosfonátů. Hypokalcémie je častější u denosumabu (13 vs. 6 %; p < 0,0001). Nedávno také byla publikována studie týkající se dlouhodobé bezpečnosti denosumabu. Nebyly zaznamenány žádné nové údaje o snížení bezpečnosti, a to ani u pacientů, kterým byl podán jako léčba první volby, ani u těch, kteří na něj byli převedeni z bisfosfonátů. Osteonekróza čelisti měla v této studii podobnou frekvenci výskytu v obou skupinách: 1,2 % u zoledronátu a 1,9 % u denosumabu. 

Největší výhoda denosumabu spočívá v jeho podávání − jedná se o subkutánní injekci, na rozdíl od kyseliny zoledronové, která se podává ve 30minutové infuzi a tím zatěžuje pacienta i zdravotnický personál. Denosumab dosáhne maximální koncentrace ve dnech 5−21 po podání injekce, zatímco hladina kyseliny zoledronové rychle klesá. Riziko hypokalcémie, jež je u denosumabu hlavně v prvních měsících podávání, lze snížit adekvátním přísunem kalcia a vitaminu D.

(pez)

Zdroj: El-Amm J., Aragon-Ching J. B. Targeting bone metastases in metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Med Insights Oncol 2016 Mar 23; 10 (Suppl. 1): 11−19, doi: 10.4137/CMO.S30751.