Vynikající efekt sotorasibu ve vyšší linii léčby u pacienta s NSCLC s mutací G12C onkogenu KRAS – kazuistika

Úvod

Nádory plic patří mezi nejvíce smrtící onkologické diagnózy, a to v Česku i celosvětově (ÚZIS 2021, Globocan 2022). Navzdory této skutečnosti prošla především oblast nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) neskutečným vývojem (zpreciznění diagnostiky, rozvoj léčebných strategií, sekvenování nové generace). NSCLC se tím rozpadá na velmi heterogenní skupinu zahrnující mutacemi řízené malignity a nádory bez jakýchkoliv prediktorů. Prognóza jednotlivých nemocných se tak může velmi výrazně lišit. U části z nich lze o karcinomu plic hovořit dokonce jako o chronické nemoci.¹ Každým rokem se – spolu s rostoucí mírou poznání – i v našich podmínkách rozšiřuje portfolio preparátů, jimiž máme možnost léčit pacienty v souladu s principem personalizované onkologické terapie.

Jedním z recentně velmi diskutovaných parametrů je mutace KRAS. V bělošské populaci se vyskytuje s frekvencí 23–40 %, častěji je detekována u kuřáků.² Její existence je známa již dlouho, nicméně dosud byla vnímána pouze jako negativní prognostický faktor – přítomnost mutace KRAS u NSCLC je totiž spokojována s kratším celkovým přežitím. Vzhledem k absenci inhibitoru cílícího na tuto molekulárně genetickou změnu, nebyla ani běžně testována. V současné době však již disponujeme efektivním inhibitorem KRAS sotorasibem, který je zaměřen na subtyp KRAS^G12C. Incidence v evropské populaci činí 13–16 % a nezřídka se vyskytuje i jako komutace spolu s dalšími mutacemi jako EGFR či ROS1.³

V klinických studiích sotorasib prokázal superioritu oproti docetaxelu u předléčených nemocných s NSCLC s pozitivitou KRAS^G12C. V Česku je hrazen do 2. linie léčby pokročilého NSCLC s mutací KRAS^G12C od jara 2023.

Popis případu

Muž ve věku 73 let, dosud léčený pro hypertenzi, ischemickou chorobu srdeční (ICHS) a chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN), starobní důchodce a bývalý kuřák, byl v červnu 2021 vyšetřen pro dušnost a produktivní kašel. Dle rtg a CT hrudníku byla patrna plošná infiltrace většiny dolního laloku pravé plíce, T4N1M0 (viz obr. 1 a 2). Pomocí bronchoskopie byl diagnostikován plicní adenokarcinom s lepidickým šířením. V té době běžně stanovované prediktory EGFR, ALK a ROS1 byly negativní, exprese ligandu receptoru programované buněčné smrti 1 (PD-L1) < 1 %. Pacient byl ve velmi dobrém klinickém stavu, performance status (PS) 0–1.

Obr. 1  Rtg hrudníku v době stanovení diagnózy (6/2021)

Obr. 2  CT hrudníku v době stanovení diagnózy (6/2021)

Ještě před zahájením onkologické léčby došlo ke vzniku empyému hrudníku vpravo s nutností hrudní drenáže a kombinované antibiotické léčby. Komplikace byla nakonec úspěšně zvládnuta a v červenci 2021 byla zahájena 1. linie léčby kombinací karboplatina/vinorelbin/bevacizumab (dle tehdejšího standardu péče). Bez komplikací byly podány 4 cykly onkologické terapie, nicméně na kontrolním CT hrudníku byla patrná progrese nemoci. V období od září 2021 do ledna 2022 pacient obdržel ve 2. linii 5 cyklů atezolizumabu, bohužel byla zjištěno další zhoršení nemoci. Do 3. linie byl zvolen docetaxel, celkem byly od února do dubna 2022 podány 4 cykly chemoterapie, jejíž efekt ovšem trval velmi krátce. V červnu 2022 byla opět detekována progrese nádorového onemocnění. Ve 4. linii byl nasazen erlotinib, po měsíci však byla tato léčba pro další zhoršení ukončena.

Vzhledem k trvajícímu výbornému klinickému stavu jsme uvažovali, co pacientovi nabídnout dále. Rozhodli jsme se pro vyšetření pomocí sekvenování nové generace (NGS) z původního vzorku nádoru. Výsledek byl velmi nečekaný – byla detekována mutace KRAS^G12C. S ohledem na vyčerpané možnosti onkologické léčby jsme podali žádost o individuální schválení plátci péče, které bylo vyhověno. V prosinci 2022 jsme tedy u nemocného zahájili léčbu sotorasibem (viz obr. 3). V úvodu jsme zaznamenali zvýšení krevního tlaku, které bylo bez větších problémů kompenzováno navýšením dávek antihypertenziv. Dále se objevil exantém na trupu mírného stupně, který spontánně odezněl. Po 6 měsících užívání sotorasibu byla na kontrolním CT hrudníku zaznamenána výrazná regrese nádorové infiltrace dolního laloku pravé plíce (viz obr. 4). Pacient se cítil velmi dobře i fyzicky, výrazně se snížila expektorace sputa, která je pro lepidický typ karcinomu plic typická.

Doposud je nemocný léčen sotorasibem po dobu 1,5 roku s velmi dobrým efektem a minimální toxicitou. Na recentním CT hrudníku je patrná pouze reziduální nádorová infiltrace vpravo na bazi plíce (viz obr. 5).

Obr. 3  CT hrudníku v době zahájení léčby sotorasibem (12/2022)

Obr. 4  CT hrudníku po 6měsíční léčbě sotorasibem – parciální regrese

Obr. 5  CT hrudníku po 1,5 roce léčby sotorasibem – další parciální regrese, patrná jen reziduální infiltrace v dolním laloku vpravo (3/2024)

Diskuse

Sotorasib se stal novou součástí léčebné strategie u nemocných s NSCLC s pozitivitou KRAS^G12C. Dle registrační studie fáze III dosáhl u předléčených pacientů doby do progrese (PFS) ve srovnání s docetaxelem 5,6 vs. 4,5 měsíce (poměr rizik [HR] 0,66; p = 0,0017).³ Jeho efektivita byla zaznamenána také u předléčených pacientů s kolorektálním karcinomem s mutací KRAS^G12C.⁴ Lék se užívá denně v dávce 960 mg/den do progrese nebo výskytu nepřijatelné toxicity. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří anémie, bolesti hlavy, nauzea a elevace jaterních testů.

Vzhledem k těmto novým možnostem je nadmíru nutné zahrnout testování mutace KRAS již do doby stanovení diagnózy. U pacienta v naší kazuistice byla pozitivita KRAS^G12C zjištěna na základě NGS až po mnoha liniích onkologické léčby. I přes značnou předléčenost nemocného přitom sotorasib následně prokázal velmi výjimečný efekt. Pacient je léčen přes 1,5 roku bez známek progrese. Ovšem nebýt tohoto zjištění a z něj vyplývající cílené léčby, následovala by pravděpodobně rychlá deteriorace stavu a úmrtí.

Další raritou našeho případu je fakt, že se jednalo o lepidický typ plicního adenokarcinomu, který je velmi vzácný. Zároveň je diagnostika tohoto typu nádoru velmi obtížná. Nezřídka bývá zaměňován za pneumonii či intersticiální plicní proces a doba do stanovení finální diagnózy bývá z těchto důvodů poměrně dlouhá. Pokud je lepidický adenokarcinom plic zachycen v časném stadiu a odoperován, jeho prognóza je ovšem významně lepší než u solidních typů nádorů.⁵ Pokročilá a diseminovaná stadia nemoci jsou naopak hůře ovlivnitelná a jejich přežívání kratší. Vzhledem k charakteru postižení nelze využít některé léčebné modality, například radioterapii, rozsah nádoru je navíc pro svůj infiltrativní růst obtížně měřitelný. Typickým příznakem je kromě dušnosti i masivní expektorace řídkého sputa – zajímavé však je, že pokud je léčba efektivní, může být tento symptom pozitivně ovlivněn.

Závěr

Onemocnění ze skupiny NSCLC jsou v současné době driverem personalizované onkologické léčby. Nezadržitelným trendem je včasná detekce prediktorů cílené léčby pomocí NGS a také příchod nových účinných látek a léčebných strategií. Prodloužení přežívání může být zapříčiněno vysoce efektivní cílenou terapií, vhodným řetězením jednotlivých léčebných linií nebo kombinací obojího (tak jako v naší kazuistice). Sotorasib představuje nový efektivní nástroj pro nemocné s mutací KRAS^G12C, s nímž se neblahá prognóza spojená s touto mutací stává relativní.

MUDr. Monika Bratová
Klinika nemocí plicních a TBC LF MU a FN Brno

Literatura:
1. Bratová M., Karlínová B., Skřičková J. et al. Non-small cell lung cancer as a chronic disease – a prospective study from the Czech TULUNG registry. In Vivo 2020; 34 (1): 369–379, doi: 10.21873/invivo.11783.
2. Wu S. G., Liao W. Y., Su K. Y. et al. Prognostic characteristics and immunotherapy response of patients with nonsquamous NSCLC with Krasmutation in East Asian populations: a single-center cohort study in Taiwan. JTO Clin Res Rep 2020; 2 (2): 100140, doi: 10.1016/j.jtocrr.2020.100140.
3. de Langen A. J., Johnson M. L., Mazieres J. et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS^G12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023; 401 (10378): 733–746, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00221-0.
4. Hong D. S., Fakih M. G., Strickler J. H. et al. KRAS^G12C inhibition with sotorasib in advanced solid tumors. N Engl J Med 2020; 383 (13): 1207–1217, doi: 10.1056/NEJMoa1917239.
5. Sato D., Matsubara H., Matsuoka H. et al. Lepidic growth component as a favorable prognostic factor in non-small cell lung cancer of ≤3 cm. Thorac Cancer 2022; 13 (23): 3274–3283, doi: 10.1111/1759-7714.14680.