Pokroky v léčbě pokročilého NSCLC s mutací G12C onkogenu KRAS

Význam mutací KRAS pro klinickou praxi

KRAS představuje nejčastěji mutovaný onkogen u lidských nádorů. U plicních adenokarcinomů se aktivační mutace KRAS vyskytují až ve 30 % případů. Nejčastěji se jedná o substituci glycinu za cystein v kodonu 12 (G12C). Mutace KRAS definují jedinečnou podskupinu pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s odlišnými klinickopatologickými, genomickými a imunofenotypovými charakteristikami. Nové důkazy navíc ukázaly, že každá alela KRAS se liší onkogenními vlastnostmi. Z toho plynou potenciálně odlišné výsledky standardních terapií u této skupiny pacientů.¹ 

Inhibice imunitního kontrolního bodu

Onkogenní mutace KRAS mají u solidních nádorů četné imunomodulační účinky. Preklinické studie zjistily, že produkce ligandu receptoru programované buněčné smrti (PD-L1) vzrůstá kvůli trvalé aktivaci kinázy p-ERK v buňkách s aktivační mutací KRAS. Nadprodukce PD-L1 indukuje apoptózu CD3⁺ T buněk. Tento proces lze zvrátit blokací signální dráhy pomocí protilátky proti receptoru programované buněčné smrti (PD-1) nebo inhibitoru ERK, což naznačuje, že blokáda PD-1 by mohla být schopná obnovit protinádorovou imunitu T buněk u NSCLC s mutací KRAS. 

Na základě výsledků preklinických studií se předpokládalo, že pacienti s mutací KRAS by mohli oproti jiným podskupinám více profitovat z terapie prostřednictvím inhibice imunitních kontrolních bodů (ICI). Inhibice PD-(L)1 pembrolizumabem či atezolizumabem, ať už v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapeutickými režimy založenými na platině, zlepšovala v klinických studiích fáze III klinické výsledky a přežití. Podle recentní metaanalýzy 12 registračních studií, jež hodnotily ICI v 1. linii léčby pokročilého NSCLC, je kombinovaná chemoimunoterapie účinnější než chemoterapie či ICI v monoterapii. Klinický přínos léčby je srovnatelný bez ohledu na přítomnost mutace KRAS.² 

V současnosti představuje ICI optimální léčbu v 1. linii pro pacienty s NSCLC bez driver mutací, na které lze cílit léčbu. V tomto případě je nejdůležitějším faktorem pro výběr terapeutické modality podíl nádorových buněk, které exprimují PD-L1. Vzhledem k obecně vysoké mutační zátěži u nádorů s mutovaným KRAS je také nutno vyhodnotit přítomnost dalších mutací, jež ovlivňují účinnost imunoterapie.¹ 

Přímé cílení na mutaci KRAS^G12C 

Během posledního desetiletí bylo vyvinuto několik účinných malých molekul, které se nevratně vážou na cystein 12 mutantního proteinu KRAS, čímž jej uzamknou v neaktivním stavu. Zatím existují 2 vysoce specifické ireverzibilní nízkomolekulární inhibitory KRAS^G12C – sotorasib, který je v USA i EU indikovaný v monoterapii k léčbě pokročilého NSCLC s mutací KRAS^G12C po progresi na alespoň 1 linii systémové léčby,³ a adagrasib, jenž v prosinci 2022 získal zrychlené schválení od amerického Úřadu pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) ve stejné indikaci.⁴

Randomizovaná otevřená studie fáze III (CodeBreaK 200) porovnávala sotorasib s docetaxelem u 345 pacientů s dříve léčeným pokročilým NSCLC s mutací KRAS^G12C. Bylo dosaženo primárního cíle zlepšení přežití bez progrese onemocnění (PFS: 5,6 vs. 4,5 měsíce; poměr rizik [HR] 0,66; p = 0,002). Podíl pacientů s objektivní odpovědí na léčbu (ORR) byl taktéž vyšší ve skupině se sotorasibem (28,1 vs. 13,2 %) ve srovnání s docetaxelem. Nejčastějšími nežádoucími příhodami stupně ≥ 3 byly u pacientů na sotorasibu průjem (12 %) a zvýšené koncentrace jaterních enzymů alaninaminotransferázy (ALT; 8 %) či aspartátaminotransferázy (ASP; 5 %).⁵

Účinnost adagrasibu byla hodnocena v registrační studii fáze II u 116 pacientů předléčených chemoterapií na bázi platiny a/nebo ICI. ORR bylo dosaženo u 42,9 % pacientů, medián trvání odpovědi činil 8,5 měsíce, medián PFS 6,5 měsíce a medián celkového přežití (OS) 12,6 měsíce.⁶

Na základě výsledků klinických studií fáze III by měla být přímá inhibice KRAS^G12C považována za optimální léčbu 2. linie u pacientů s pokročilým NSCLC po progresi v průběhu ICI nebo po ní. Sotorasib i adagrasib prokázaly slibnou aktivitu rovněž u pacientů s metastázami v CNS.

Získaná rezistence

Ačkoliv přímé inhibitory KRAS^G12C vykázaly klinicky významnou aktivitu, v průběhu 6–9 měsíců terapie se rozvíjí získaná rezistence na léčbu. Popsána byla řada mechanismů adaptace a rezistence, například kompenzační aktivace jiných receptorových kináz (EGFR, HER2, FGFR, c-MET), což vede k aktivaci nemutovaného onkogenu RAS. Pozorovány byly také rezistenční mutace přímo ve vazebné kapse KRAS, další aktivační mutace v jiných doménách či amplifikace KRAS.

Závěr

Léčebné možnosti u NSCLC se v posledních 15 letech dramaticky změnily jednak díky pokročilým technikám sekvenování nádorového genomu a zejména díky vývoji vysoce účinných modalit cílené léčby. Nyní je dostupná i terapie přímo cílená na mutaci G12C v onkogenu KRAS, který byl donedávna považován za neovlivnitelný cílenou léčbou (undruggable).

S přibývajícími možnostmi bude důležité nastavit optimální sekvenci inhibice KRAS a blokády PD-(L)1. Několik studií ukázalo, že pravděpodobnost odpovědi na tyto modality je ovlivněna expresí PD-L1, mutační náloží nádoru a společně se vyskytujícími mutacemi. Je třeba nalézt nové biomarkery pro predikci účinnosti ICI a dosáhnout hlubšího pochopení korelace nádorového genomu s citlivostí či rezistencí vůči léčbě cílené na KRAS.

(este, lkt)

Zdroje: 
1. Ricciuti B., Mira A., Andrini E. et al. How to manage KRAS G12C-mutated advanced non-small-cell lung cancer. Drugs Context 2022 Nov 16; 11: 2022-7-4, doi: 10.7573/dic.2022-7-4.
2. Nakajima E. C., Ren Y., Vallejo J. J. Outcomes of first-line immune checkpoint inhibitors with or without chemotherapy according to KRAS mutational status and PD-L1 expression in patients with advanced NSCLC: FDA pooled analysis. J Clin Oncol 2022; 40 (16_suppl.): 9001, doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9001.
3. SPC Lumykras. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lumykras-epar-product-information_cs.pdf
4. FDA grants accelerated approval to adagrasib for KRAS G12C-mutated NSCLC. U.S. Food and Drug Administration, 2022 Dec 12. Dostupné na: www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-adagrasib-kras-g12c-mutated-nsclc
5. de Langen A. J., Johnson M. L., Mazieres J. et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023 Mar 4; 401 (10378): 733–746, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00221-0.
6. Jänne P. A., Riely G. J., Gadgeel S. M. et al. Adagrasib in non-small-cell lung cancer harboring a KRAS G12C mutation. N Engl J Med 2022 Jul 14; 387 (2): 120–131, doi: 10.1056/NEJMoa2204619.