Léčba metastatického renálního karcinomu inhibitory tyrosinkináz po selhání kombinace inhibitorů imunitních kontrolních bodů

Úvod

Renální karcinom je tradičně považován za „imunogenní nádor“, proto se u něj již dříve používala systémová (necílená) imunoterapie aldesleukinem (interleukinem 2) nebo kombinací interferonu α a anti-VEGFR protilátky bevacizumabu. V dnešní době si cílená imunoterapie opět vydobyla důležitou pozici a nová léčiva stimulující protinádorovou imunitní reakci přinášejí naději i pacientům se špatnou prognózou.

Průlomová klinická studie Checkmate 214 prokázala, že pacienti s mRCC a střední nebo špatnou prognózou dle IMDC (International mRCC Database Consortium) léčení v 1. linii kombinací ICI nivolumabem a ipilimumabem žijí celkově déle, než pacienti léčení standardem prvoliniové terapie − inhibitorem tyrosinkináz (TKI) sunitinibem. Klinická výhoda byla natolik významná, že se TKI po více než 10 letech nadvlády posunuly do 2. linie léčby.  

Možnosti sunitinibu a jemu podobných TKI ve 2. linii léčby prozkoumala retrospektivní studie, která vznikla právě v rámci projektu klinického hodnocení Checkmate 214.

Analyzovaná data

Autoři prezentované práce analyzovali zdravotní dokumentaci pacientů s mRCC zapojených do klinické studie Checkmate 214, kteří byli léčeni kombinací ICI nivolumab/ipilimumab a po jejím selhání některým VEGFR TKI.

Těchto pacientů bylo celkem 33 a jejich střední věk činil 61 let. 64 % z nich mělo podle prognostického modelu IMDC střední riziko a 15 % špatnou prognózu. U 76 % z nich byla před systémovou léčbou provedena nefrektomie. 76 % pacientů přerušilo léčbu ICI 1. linie z důvodu progrese onemocnění, zatímco 24 % z nich ji muselo vysadit kvůli netolerovatelným projevům toxicity. Ve 2. linii léčby užívalo 51 % pacientů sunitinib, 24 % axitinib, 18 % pazopanib a 6 % kabozantinib.

Střední doba sledování těchto pacientů od začátku léčby TKI byla 22 měsíců (95% interval spolehlivosti [CI] 19 až nedosaženo [NR]). V čase analýzy zemřelo 48 % pacientů. Medián doby mezi ukončením léčby ICI zahájením léčby TKI byl 36 dnů (0−805 dnů), průměr činil 93 dnů.

Výsledná zjištění

Progrese onemocnění byla důvodem k ukončení léčby 2. linie (tedy TKI) u 55 % pacientů, netolerovatelné nežádoucí příhody u 9 % pacientů a v době analýzy léčba stále probíhala u 33 % pacientů.

Medián přežití bez progrese onemocnění (PFS) na 2. linii léčby byl 8 měsíců (95% CI 5−13). Pokud však výzkumníci roztřídili pacienty podle prognostického modelu IMDC, medián PFS činil 11 měsíců (95% CI 5 až NR) u nemocných s dobrou prognózou, 8 měsíců (95% CI 7 až NR) u pacientů se středním prognostickým rizikem a 5 měsíců (95% CI 2 až NR) u pacientů se špatnou prognózou (p = 0,05). Ze studovaných TKI vedly k nejdelšímu PFS sunitinib (8 měsíců; 95% CI 3 až NR) a axitinib (7 měsíců; 95% CI 5 až NR); ostatní TKI byly spojené s kratším PFS (p = 0,35).

Celkové přežití (OS) dosáhlo 54 % po 12 měsících a 37 % po 24 měsících léčby. Ve skupinách dle IMDC byl medián OS: nedosažen (95% CI 11 až NR), 11 měsíců (95% CI 11 až NR) a 5 měsíců (95% CI 3 až NR; p = 0,0006). Medián OS dosáhl 11 měsíců (95% CI 5 až NR) u pacientů na sunitinibu, nebyl dosažen (95% CI 11 až NR) u axitinibu a činil 13 měsíců (95% CI 6 až NR) pro ostatní TKI (p = 0,043).

Zajímavosti

PFS na léčbě TKI bylo významně delší (8 měsíců; 95% CI 8 až NR), pokud předcházející léčba ICI trvala déle než 6 měsíců. Pokud trvala méně než 6 měsíců, činilo PFS 5 měsíců (95% CI 3−8; p = 0,03). Numericky byl tento rozdíl patrný i v OS, ačkoliv statistické významnosti nedosáhl: 21 měsíců u déle léčené skupiny (95% CI 8 až NR) oproti 11 měsícům u skupiny léčené kratší dobu (95% CI 5 až NR; p = 0,74).

Medián PFS se nelišil podle důvodu ukončení léčby ICI. U pacientů, kterým v pokračování bránila toxicita, to bylo 7,5 měsíce (95% CI 5 až NR) a u pacientů, u nichž došlo navzdory léčbě k progresi, to bylo 8 měsíců (95% CI 5−13; p = 0,54).

Za zmínku také stojí, že 14 pacientů z 33 dostalo po ukončení léčby TKI jiné léčivo z téže skupiny jako 3. linii léčby a 8 z nich se propracovalo až do 4. linie. Medián PFS při léčbě 3. linie dosáhl 1,5 měsíce (95% CI 1 až NR).

Vyhodnocení odpovědi na léčbu mohlo být provedeno u 30 ze 33 pacientů. Objektivní odpověď na léčbu byla přítomná u 36 % pacientů (z nich podskupina o velikosti 36 % vykazovala známky parciální odpovědi), 39 % dosáhlo stabilizace onemocnění a u 15 % onemocnění progredovalo. Četnost dosažení kontroly nemoci tedy dosáhla 76 %.

Bezpečnostní profil léčby

Nežádoucí příhody bez ohledu na kauzalitu byly hlášeny u všech pacientů. Bezpečnostní profil léčby podle autorů odpovídá dosud reportovaným údajům. 42 % pacientů zaznamenalo alespoň 1 příhodu ≥ 3. stupně:

• Kožní nežádoucí příhody tvořily 12 %: palmoplantární erytrodysestezie u 9 % a nespecifický exantém u 3 % pacientů.
• Hypertenze byla zjištěna u 6 %, k plicní embolii došlo také u 6 % a velká krvácivá příhoda nastala u 3 % pacientů.
• Gastrointestinální příhody se vyskytly u 6 % pacientů, konkrétně se jednalo o průjem.
• Dále se objevily infekce, renální selhání s intersticiální nefritidou, trombocytopenie a schvácenost u jednotlivých pacientů (tedy po 3 %).

Závěr

V této menší kohortě se ukázalo, že někteří pacienti s mRCC mohou mít z léčby TKI podané ve 2. linii po selhání ICI dlouhodobý klinický benefit. Toto pozorování podporuje již dříve vyjádřené názory, že je tato sekvence vhodná. Optimální sled jednotlivých linií léčby by měl být objasněn v prospektivních klinických studiích, kterých se bude účastnit větší počet pacientů.

(pez)

Zdroj: Auvray M., Auclin E., Barthelemy P. et al. Second-line targeted therapies after nivolumab-ipilimumab failure in metastatic renal cell carcinoma. Eur J Cancer 2019; 108: 33−40, doi: 10.1016/j.ejca.2018.11.031.