Příběh imunoterapie: od základního výzkumu k Nobelově ceně a zase zpátky

Již staří Egypťané…

Od doby papyrů starověkého Egypta až do spisů z počátku 18. století nevzbuzovaly v lékařské obci zmínky o regresi nádorů při infekci a horečce velký badatelský zájem. Důkladnému zkoumání byl tento fenomén podroben až v 19. století, kdy němečtí lékaři Wilhelm Busch a Friedrich Fehleisen popsali zmenšení nádorů u pacientů, kteří prodělali streptokokovou infekci kůže. Nezávisle na evropském zkoumání přispěl americký chirurg William Coley k podobným zjištěním. Za svou profesní kariéru léčil tisíce nemocných se sarkomem a dalšími nádory pomocí tepelně inaktivované kultury streptokoků. Kromě množství regresí zaznamenal u svých pacientů i úplné úzdravy. Na potvrzení konceptu v duchu moderní lékařské vědy si však metoda „léčby pomocí infekce“ musela počkat až do 70. let 20. století, kdy kanadský urolog Alvaro Morales přišel s dodnes používaným intravezikálním podáním vakcíny proti tuberkulóze v léčbě karcinomu močového měchýře.

Oceněný výzkum

Na rozdíl od těchto průkopníků aplikovaného a klinického výzkumu vzešli laureáti Nobelovy ceny za fyziologii nebo lékařství Jim Allison a Tasuku Hondžó z prostředí základního imunologického výzkumu. Sám Allison k tomu říká, že neměl v úmyslu studovat nádory; chtěl porozumět biologii T lymfocytů – „těch úžasných buněk, které putují naším tělem a chrání nás“.

V 90. letech 20. století se oba imunologové nezávisle na sobě věnovali popisu mechanismů, jakými T lymfocyty zprostředkovávají imunitní odpověď organismu, jak jsou fyziologicky regulovány a které procesy vedou k jejich apoptóze. Popsali povrchové proteiny T lymfocytů, jež slouží jako brzdy jejich funkce. Zatímco Allison studoval funkci proteinu CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), Hondžó popsal funkci proteinu PD-1 (programmed cell death protein 1).

T lymfocyty v centru pozornosti

Oba proteiny, de facto receptory, se řadí mezi tzv. imunitní kontrolní body (immune checkpoints). Díky nim je za fyziologických podmínek nastolena v adaptivní imunitě rovnováha a je bráněno případným autoimunitním reakcím. Tohoto mechanismu však šikovně dokážou využít nádorové buňky. Produkují ligandy těchto receptorů, dovedou jimi vyřadit T lymfocyty z funkce a vyhnout se tak imunitní kontrole.

Úlohou CTLA-4 je zablokovat účinnou komunikaci dendritických buněk s T lymfocyty. Pokud dojde k vazbě CTLA-4 na proteiny CD80 a CD86 dendritické buňky, ta pak není schopna předat informaci o určitém antigenu a „nenaučí“ T lymfocyt rozpoznat jej. Protein PD-1 hraje velkou roli přímo při interakci s nádorovou buňkou a při její likvidaci. Pokud maligní buňka produkuje jeho ligand, PD-L1, je schopna zabránit cytotoxické aktivitě T lymfocytu, který se na ni navázal.

O myších a lidech

Allisona záhy napadlo, co by odblokování brzdy CTLA-4 v organismu mohlo znamenat, a v roce 1997 vyvinul protilátku proti tomuto proteinu, kterou jeho tým s úspěchem otestoval v myších modelech. Přechod ke klinickému výzkumu byl však zpočátku komplikovaný. Jako zcela nový koncept léčby, založený na ovlivnění nikoliv nádorových, ale imunitních buněk, nebyl ani farmaceutickým průmyslem přijímán s důvěrou. Allisonova vytrvalost však nakonec přinesla plody a vděk řady pacientů – v roce 2010 byly zveřejněny převratné výsledky klinické studie s účastí nemocných s pokročilým stadiem maligního melanomu a v roce 2011 získalo nové léčivo ipilimumab registraci.

Hondžó „svou brzdu“, PD-1, objevil v roce 1992. Jak postupoval výzkum CTLA-4, brzy začala být v popředí zájmu i tato molekula a její ligand PD-L1. Nivolumab a pembrolizumab, první protilátky proti PD-1, byly registrovány v roce 2014. První protilátka proti PD-L1, atezolizumab, získala registraci v roce 2016. Již v roce 2012 ovšem klinický výzkum přinesl informace o tom, že inhibitory PD-1 mohou být účinné u různých typů nádorů, a to natolik významně, že dochází k úplné a dlouhodobé remisi i v případech pacientů s metastatickým onemocněním.

Současná imunoterapie

V současnosti je v České republice registrováno 7 inhibitorů imunitních kontrolních bodů:

• anti-CTLA-4: ipilimumab
• anti-PD-1: nivolumab, pembrolizumab a cemiplimab
• anti-PD-L1: atezolizumab, avelumab a durvalumab

Ipilimumab zatím zůstává léčivem vyhrazeným pouze pro léčbu maligního melanomu. Naproti tomu inhibitory interakce PD-1 s PD-L1 prokázaly účinnost u více než 10 typů nádorů, mezi něž patří urotelový karcinom, nemalobuněčný karcinom plic, Hodgkinův lymfom, renální karcinom nebo karcinomy hlavy a krku.

Zpět do laboratoří

Tyto úspěchy vzbudily naděje na univerzální „lék na rakovinu“. Situace však zdaleka není tak jednoduchá. Odvrácenou stranou výsledků klinického výzkumu je fakt, že na léčbu reaguje jen určitá podskupina pacientů. Spojené síly základního a aplikovaného biomedicínského výzkumu se nyní snaží najít odpověď na fundamentální otázku: „Proč?“ Paralelně běží také klinický výzkum biomarkerů, jež by pomohly lékařům identifikovat pacienty, kteří budou mít z léčby benefit, nebo naopak ty, kteří mají vyšší riziko nežádoucích autoimunitních účinků.

Již nyní je však jasné, že se podařilo vztyčit 4. pilíř protinádorové léčby – k chirurgické léčbě, radioterapii a chemobioterapii přibyla moderní cílená imunoterapie.

(jam)

Zdroje:
1. Oiseth S. J., Aziz M. S. Cancer immunotherapy: a brief review of the history, possibilities, and challenges ahead. J Cancer Metastasis Treat 2017; 3: 250−261, doi: 10.20517/2394-4722.2017.41.
2. Ledford H., Else H., Warren M. Cancer immunologists scoop medicine Nobel prize. Nature 2018 Oct 1; 562 (7725): 20−21. Dostupné na: www.nature.com/articles/d41586-018-06751-0
3. MD Anderson Immunologist Jim Allison Awarded Nobel Prize. Oncology Times 2018 Oct. Dostupné na: https://journals.lww.com/oncology-times/blog/onlinefirst/pages/post.aspx?PostID=1821
4. Singh S., Hassan D., Aldawsari H. M. et al. Immune checkpoint inhibitors: a promising anticancer therapy. Drug Discov Today 2020; 25 (1): 223−229, doi: 10.1016/j.drudis.2019.11.003.