Neoadjuvantní imunoterapie u resekovatelného nemalobuněčného karcinomu plic

Metodika a průběh studie

Nekontrolovaná pilotní studie byla provedena u celkem 22 dospělých pacientů s dosud neléčeným chirurgicky odstranitelným časným NSCLC (stadium I, II nebo IIIA) v rámci 2 onkologických center v USA. Primárním cílem studie byla bezpečnost a proveditelnost. Dále byla hodnocena patologická odpověď nádoru, exprese ligandu receptoru PD-1 (PD-L1), mutační nálož a s mutací související neoantigenně specifická T-buněčná odpověď.

Nivolumab byl pacientům podán intravenózně v dávce 3 mg/kg tělesné hmotnosti 1× za 2 týdny a chirurgické odstranění nádoru bylo naplánováno přibližně za 4 týdny po 1. dávce.

Výsledky

Neoadjuvantně podávaný nivolumab měl akceptovatelný profil nežádoucích účinků a jeho podání nevedlo k odložení chirurgických výkonů. Z 21 nádorů, které byly odstraněny, se 20 podařilo kompletně resekovat.

Významná odpověď potvrzená patologem, tj. přítomnost < 10 % viabilních nádorových buněk ve vzorku nádorové tkáně, byla pozorována u 9 z 20 resekovaných nádorů (45 %). Odpovědi se vyskytly jak u PD-L1 pozitivních, tak u negativních nádorů. Byla pozorována signifikantní korelace mezi rozsahem mutační nálože nádoru a dobrou odpovědí potvrzenou patologem.

U 8 z 9 hodnocených pacientů bylo po blokádě PD-1 pozorováno systémové zvýšení počtu klonů T lymfocytů jak v nádoru, tak v periferní krvi. U pacientů s primárním nádorem s kompletní odpovědí byla za 2−4 týdny po podání léčby pozorována v periferní krvi rapidní expanze s mutacemi spojených neoantigenně specifických klonů T lymfocytů pocházejících z primárního nádoru. Některé z těchto klonů nebyly před podáním nivolumabu detekovány.

Kombinovaná neoadjuvantní léčba

Na základě slibných výsledků této studie se tým investigátorů rozhodl vyzkoušet kombinaci nivolumabu s ipilimumabem, jež přinesla dobré výsledky v klinických studiích u nemocných s pokročilým NSCLC. Do hodnocení mělo být zahrnuto 15 dosud neléčených pacientů s resekovatelným histologicky potvrzeným NSCLC ve stadiu IB−IIIA, jimž byl podán ipilimumab v kombinaci s nivolumabem přibližně 6 týdnů před plánovanou resekcí nádoru a dále 2 dávky nivolumabu (cca 4 a 2 týdny před zákrokem). Terapie byla podána 9 pacientům, u 6 z nich se vyskytly nežádoucí příhody spojené s léčbou. Výzkumníci se rozhodli studii předčasně ukončit pro přílišnou toxicitu.

U 6 pacientů byla provedena resekce tumoru, 2 z nich dosáhli kompletní odpovědi na léčbu podle hodnocení patologa a 24 měsíců po operaci byli bez příznaků onemocnění. Patologická odpověď nádoru korelovala s expresí PD-L1, ne však s mutační náloží nádoru.

Závěr

Neoadjuvantně podávaný nivolumab vykázal u pacientů s časným NSCLC dobrý bezpečnostní profil a indukoval dobrou odpověď hodnocenou patologem u 45 % resekovaných nádorů. Prediktivním faktorem odpovědi na monoterapii nivolumabem byla mutační nálož tumoru.

Přidání ipilimumabu do neoadjuvantního režimu bylo proveditelné v souladu s navrženým protokolem. Dlouhodobé výsledky pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi hodnocené patologem, se jeví slibně, nicméně bezpečnostní profil kombinované léčby nebyl příznivý. Možné použití této terapie tak závisí na nalezení spolehlivých biomarkerů, které by umožnily vybrat pacienty, pro něž bude tato modalita přínosná.

(este)

Zdroje:
1. Forde P. M., Chaft J. E., Smith K. N. et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer. N Engl J Med 2018; 378 (21): 1976−1986, doi: 10.1056/NEJMoa1716078.
2. Reuss J. E., Anagnostou V., Cottrell T. R. et al. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab in resectable non-small cell lung cancer. J Immunother Cancer 2020; 8 (2): e001282, doi: 10.1136/jitc-2020-001282.