Klinický přínos atezolizumabu u předléčených pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic

Inhibice PD-L1 v léčbě NSCLC

Ligand 1 receptoru programované buněčné smrti (PD-L1), který se nachází na povrchu mnoha typů nádorových buněk, blokuje po navázání na svůj receptor na povrchu T lymfocytů jejich aktivitu a umožňuje tak nádoru uniknout imunitní kontrole. Monoklonální protilátka atezolizumab inhibuje vazebné interakce PD-L1 a tím znovuobnovuje protinádorovou imunitu.

Pacienti léčení atezolizumabem v rámci otevřené randomizované multicentrické studie fáze III (OAK) dosahovali delšího celkového přežívání (OS 13,8 měsíce; 95% interval spolehlivosti [CI] 11,8−15,7) oproti docetaxelu (OS 9,6 měsíce; 95% CI 8,6−11,2). Tato data pocházejí z předběžné analýzy účinnosti, ve které medián doby sledování činil 21 měsíců.

V European Journal of Cancer byly publikovány finální výsledky studie fáze I se sběrem dat ukončeným k 30. 4. 2013, která přináší poznatky o dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v léčbě NSCLC. Hlavní závěry tohoto výzkumu shrnuje následující text.

Metodika a průběh studie

Studie se účastnili pacienti s pokročilým nebo metastatickým NSCLC, jejichž onemocnění progredovalo na předchozí léčbě a/nebo pro něž při vstupu do studie neexistovala žádná možnost standardní kurativní terapie. Pacientům byl každé 3 týdny intravenózně podáván atezolizumab v dávkách 1−20 mg/kg nebo 1200 mg.

Pacienti mohli do prvotní fáze studie (studie dávkové eskalace) vstupovat bez ohledu na expresi PD-L1. V průběhu však byla pozorována asociace mezi účinností léčby a hladinou PD-L1, došlo tedy k úpravě protokolu a do další fáze studie byli přijímáni pacienti s imunohistochemicky prokázanou expresí PD-L1.

Výsledky

Bezpečnost a protinádorovou aktivitu léčby bylo možno hodnotit u 89 pacientů, z nichž 98 % prodělalo předchozí systémovou léčbu. Atezolizumab byl dobře snášen. Nežádoucí příhody stupně III/IV spojené s léčbou se objevily u 11 % pacientů, z toho u více než 2 % pacientů byla hlášena únava, dušnost, hyponatrémie nebo hypoxie. Mezi nežádoucí příhody jakékoliv závažnosti spojené s léčbou, jež byly pozorovány u více než 10 % pacientů, patřily únava, nevolnost a snížení chuti k jídlu.

Celková četnost objektivní odpovědi na léčbu (ORR) činila 23 % (95% interval spolehlivosti [CI] 14−33 %). Medián trvání odpovědi na léčbu byl 16,4 měsíce (7,2 až > 53,4 měsíce). Jednoletého přežití bylo dosaženo u 63 % pacientů (95% CI 53−73 %), dvouletého u 37 % (95% CI 26−47 %) a tříletého u 28 % (95% CI 18−38 %). Nejdelší pozorovaná doba trvání odpovědi po ukončení léčby byla delší než 40 měsíců.

Účinnost léčby vzhledem k expresi PD-L1

Hodnocena byla exprese v nádorových buňkách (TC) a v tumor infiltrujících imunitních buňkách (IC). Pacienti byli sdruženi do 4 podskupin podle expresní hladiny PD-L1: skupina s nejvyšší expresí (TC3 nebo IC3), skupina se střední a vysokou expresí (TC2/3 nebo IC2/3), skupina s jakoukoliv pozitivní expresní hladinou (TC1/2/3 nebo IC1/2/3) a skupina s nulovou expresí (TC0 nebo IC0).

Explorativní analýza podskupin ukázala ORR 50 % (95% CI 28–72 %) ve skupině pacientů s nejvyšší expresí. Skupina se střední expresí dosahovala ORR 33 % (95% CI 20−48 %), skupina s jakoukoliv pozitivní expresní hladinou měla ORR 29 % (95% CI 18−41 %) a pacienti s nulovou expresí PD-L1 vykázali ORR 11 % (95% CI 1−35 %).

Závěr

Atezolizumab byl v monoterapii u předléčených pacientů s pokročilým nebo metastatickým NSCLC dobře snášen a prokázal dlouhodobý klinický přínos včetně udržitelné odpovědi a delšího přežití. Účinnost léčby stoupala s vyšší vstupní hladinou exprese PD-L1.

(este)

Zdroje:
1. Horn L., Gettinger S. N., Gordon M. S. et al. Safety and clinical activity of atezolizumab monotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer: final results from a phase I study. Eur J Cancer 2018; 101: 201–209, doi: 10.1016/j.ejca.2018.06.031.
2. A study of atezolizumab (an engineered anti-programmed death-ligand 1 [PDL1] antibody) to evaluate safety, tolerability and pharmacokinetics in participants with locally advanced or metastatic solid tumors. NCT01375842. U. S. National Library of Medicine, 2018 Jun 27 (update). Dostupné na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01375842
3. Rittmeyer A., Barlesi F., Waterkamp D. et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017; 389: 255–265, doi: 10.1016/S0140-6736(16)32517-X.