Exprese PD-L1 neovlivňuje jen protinádorovou imunitu, ale také chování nádorových buněk

PD-L1

Souvislost s maligními znaky nádorových buněk byla minimálně in vitro potvrzena pro řadu molekul imunitních kontrolních bodů: PD-L1, PD-1, B7-H3, B7-H4, Tim-3, CD70, CD28, CD137, CD40, CD47. Nejprozkoumanějším z nich je PD-L1. Tento transmembránový protein interaguje s receptorem PD-1 exprimovaným na T lymfocytech. PD-L1 je možné najít na povrchu imunitních buněk (T lymfocytů, NK buněk, makrofágů, myeloidních dendritických buněk, B lymfocytů), ale také na epitelových buňkách, buňkách cévního endotelu a samozřejmě na nádorových buňkách. Interakcí PD-1/PD-L1 dochází k potlačení imunitních reakcí.

Přechod k mezenchymovému fenotypu

Zvýšená exprese PD-L1 na nádorových buňkách je popisována v souvislosti se zvýšenou expresí transkripčních faktorů, které iniciují a podporují proces epitelově-mezenchymové tranzice (EMT). Vztah je to oboustranný, neboť zahájení EMT také podporuje expresi PD-L1 a potlačení exprese PD-L1 je spojeno se zvratem EMT. Situace je však komplikována faktem, že ne všechny nádorové buňky, jež exprimují PD-L1, vykazují znaky EMT. Zdá se proto, že exprese PD-L1 může být nezbytná, ale nikoliv jediná podmínka zahájení EMT.

Podpora přechodu epitelových buněk do mezenchymových kromě schopnosti invazivity a metastazování pravděpodobně souvisí rovněž s nádorovými kmenovými buňkami (cancer stem-like cells). Tyto buňky jsou mezenchymového původu a exprese PD-L1 je u nich spojena s udržením stem-like charakteru, s rezistencí k cytolýze zprostředkované cytotoxickými T lymfocyty a rovněž s rezistencí k apoptóze, a tedy i k účinku cytostatik.

Vliv na další typické vlastnosti nádorových buněk

Exprese PD-L1 ovlivňuje také další typické vlastnosti maligních buněk. Podporuje získávání energie glykolýzou na úkor oxidativní fosforylace, zrychluje buněčný cyklus a proliferaci buněk a potlačuje autofagii.

Klinický přesah

Z onkologického výzkumu je známo, že míra a délka trvání odpovědi na léčbu anti-PD-1 protilátkami koreluje s množstvím PD-L1⁺ nádorových buněk. Praxe však ukazuje, že existuje významné množství nemocných s PD-L1^‒ nádory, kteří na tuto léčbu reagují, a naopak i řada pacientů s PD-L1⁺ nádory, kteří přitom na tuto léčbu nereagují. Blokáda interakce PD-1/PD-L1 má jednak imunostimulační efekt, ale pravděpodobně může i nežádoucím způsobem ovlivnit biologické chování nádorových buněk. Zdá se proto, že klinický výsledek terapie záleží na tom, jak léčivo cílené na tuto interakci zasáhne do rovnováhy mezi těmito efekty.

Závěr

Není překvapením, že ačkoliv množství poznatků o interakcích molekul imunitních kontrolních bodů přibývá a stále roste klinická zkušenost s léčivy, jež na tyto molekuly cílí, stejně tak roste i počet dosud nezodpovězených otázek. Vyvstává tak jednoznačná potřeba dalšího imunoonkologického a imunofarmakologického výzkumu v oblasti molekul imunitních kontrolních bodů.

(jam)

Zdroj: Marcucci F., Rumio C., Corti A. Tumor cell-associated immune checkpoint molecules − drivers of malignancy and stemness. Biochim Biophys Acta 2017; 1868 (2): 571‒583, doi: 10.1016/j.bbcan.2017.10.006.