Imunomodulace a romiplostim − co na to čerstvě publikovaná studie iROM?

Metodika a průběh studie

Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s počtem trombocytů < 30 × 10⁹/l, případně v riziku poklesu pod tuto hodnotu, u nichž selhala léčba 1. linie nebo došlo k relapsu či významným nežádoucím účinkům. Zúčastnit se nemohli nemocní, kteří již léčbu 2. linie podstoupili, s podezřením na sekundární ITP, s tromboembolickou nemocí (TEN) v anamnéze nebo ti, kteří užívali léčiva ovlivňující imunitní systém.

Romiplostim ze skupiny TPO-RA byl podáván s.c. po dobu 22 týdnů s počáteční dávkou 1 μg/kg každý týden, která byla následně upravována podle léčebné odpovědi. Po dobu prvních 3 týdnů byla povolena záchranná medikace (kortikosteroidy, intravenózní imunoglobuliny, kyselina tranexamová), později byly povoleny pouze kortikosteroidy.

Po 22. týdnu byli pacienti sledováni dalších 30 týdnů, během nichž proběhlo 5 kontrolních návštěv − v týdnu 24, 30, 35, 40 a 52. Imunologické testování probíhalo celkem 5×, v týdnech 1, 6, 12, 22 a 52. Imunologický profil byl hodnocen pomocí průtokové cytometrie s fluorescenčně aktivovanou separací buněk (FACS), měřením hladiny cytokinů a exprese vybraných genů.

Výsledná zjištění

Celkem bylo do studie zařazeno 13 pacientů, z toho 3 ženy a 6 mužů s nově diagnostikovanou ITP a 4 ženy s chronickou ITP. Medián věku byl 31 let a medián počtu trombocytů při vstupu do studie činil 29 × 10⁹/l. Na konci sledování bylo možné zhodnotit, že setrvalé remise v týdnech 22−52 (SROT − sustained remission off-treatment) dosáhlo 6 pacientů, všichni s nově diagnostikovanou ITP. K setrvalé remisi nedošlo u žádného pacienta s chronickou ITP. U ostatních 7 onemocnění zrelabovalo. Dávka romiplostimu byla nižší a nárůst trombocytů rychlejší ve skupině se SROT. V celé studijní populaci se významně zvýšil počet Tregs mezi 6. a 52. týdnem (p = 0,017).

Z imunologického hlediska studie přinesla následující zjištění:

• Hladina interleukinů IL-4, IL-9 a IL-17F během prvních 6 týdnů významně poklesla u všech pacientů; u relabované skupiny byly vstupně naměřeny vyšší hladiny.
• Hladina TGF-β a IL-35 během prvních 6 týdnů vzrostla, přičemž na počátku byla vyšší u skupiny, která dosáhla SROT. Pouze u 1 pacienta s relapsem došlo k evidentnímu zvýšení hladiny TGF-β.
• Počet trombocytů stoupal přibližně o 0,5 s každým jednotkovým zvýšením hladiny TGF-β (p < 0,001).

U pacientů, kteří dosáhli SROT, exprese FOXP3 (Treg) postupně rostla s vrcholem v 22. týdnu, u pacientů s relapsem nedošlo ke změnám ani ve 22. či 52. týdnu. Exprese GATA3 (Th2) se u pacientů se SROT zvýšila, u zrelabovaných se naopak buď snížila, nebo nedošlo k žádné změně. Exprese TBX21 (Th1) se významně neměnila. U exprese RORC (Th17) došlo k mírnému zvýšení v týdnu 22 a 52 u všech sledovaných pacientů.

Závěr a diskuse

Studie iROM ukázala, že romiplostim má imunomodulační účinky, a může tedy příznivě ovlivnit prognózu imunitní trombocytopenie. Autoři studie předpokládají dva mechanismy tohoto působení: indukci imunitní tolerance vystavením velkému množství antigenů a vlastní imunitní aktivitu trombocytů spočívající v produkci transformujícího růstového faktoru beta (TGF-β), který pozitivně ovlivňuje Tregs. Rychlý nárůst počtu trombocytů je tak spojen s navozením imunitní tolerance. Význam může hrát také časné nasazení romiplostimu, pro tento závěr je však potřeba více dat.

(jala)

Zdroj: Schifferli A., Rüfer A., Rovo A. et al. Immunomodulation with romiplostim as a second-line strategy in primary immune thrombocytopenia: the iROM study. Br J Haematol 2023 Oct; 203 (1): 119−130, doi: 10.1111/bjh.19074.