Fyziologický a klinický účinek romiplostimu v léčbě ITP

Trombopoetin a efekt jeho agonistů

Trombopoetin (TPO) hraje klíčovou roli v produkci krevních destiček, ale i v dalších hematopoetických cestách. Agonisté receptoru TPO (TPO-RA) vedou ke zvýšené produkci trombocytů a mohou pomoci docílit snížení potřeby další medikace v managementu této choroby.

Vývoj 1. generace léčiv na bázi TPO-RA byl předčasně ukončen z důvodu vzniku neutralizačních protilátek, které zkříženě reagovaly s endogenním TPO. 2. generace TPO-RA, zahrnující také romiplostim, již riziko vzniku neutralizačních protilátek významně minimalizuje.

Mechanismus působení romiplostimu

Romiplostim obsahuje 4 TPO-R vazebné domény s vysokou afinitou pro TPO-R a jednu doménu Fc. Nemá homologní sekvenci s endogenním TPO. Romiplostim se váže na TPO-R na megakaryocytových prekurzorech v kostní dřeni a aktivuje jej. Váže se stejným způsobem jako endogenní TPO a může vytlačit TPO z receptoru. Spouští řadu aktivačních cest jako TPO, což vede k setrvalému zvýšení počtu trombocytů u léčených pacientů s ITP.

Preklinická i klinická data také svědčí pro imunomodulační efekt romiplostimu. Jedna ze studií na myších naznačila možnost, že romiplostim nejen zvyšuje počet trombocytů, ale také snižuje hladiny protidestičkových protilátek. U lidí potom bylo ukázáno, že v případě chronické ITP romiplostim zlepšuje funkci T-regulačních lymfocytů (T_regs) in vitro. Méně informací máme o efektu zprostředkovaném Fc regionem molekuly, což může přispět k imunitní odpovědi.

Dosažení setrvalé odpovědi 

Velké množství dat z klinických studií prokazuje bezpečnost a účinnost romiplostimu z hlediska zvýšení počtu trombocytů u dospělých i dětí s ITP. Řada pacientů také dosáhla setrvalé odpovědi co do počtu trombocytů i po přerušení léčby romiplostimem. Podávání romiplostimu tedy nutně neznamená dlouhodobou či doživotní terapii, která by nemohla být přerušena. Naopak, u významného podílu pacientů dosahujících dobré odpovědi může být nakonec vysazena a tito nemocní zůstávají dále bez léčby.

I když byla původní data získána ze studií týkajících se nemocných s chronickou ITP, recentní poznatky potvrzují účinnost romiplostimu rovněž u nemocných s nemocí nově diagnostikovanou (do 3 měsíců) či perzistující (3−12 měsíců), pokud nedošlo k odpovědi na kortikoidy.

(eza)

Zdroje:
1. Bussel J. B., Soff G., Balduzzi A. et al. A review of romiplostim mechanism of action and clinical applicability. Drug Des Devel Ther 2021; 15: 2243–2268, doi: 10.2147/DDDT.S299591.
2. Newland A., Godeau B., Priego V. et al Remission and platelet responses with romiplostim in primary immune thrombocytopenia: final results from a phase 2 study. Br J Haematol 2016; 172 (2): 262–273, doi: 10.1111/bjh.13827.