Aktuální doporučení pro management hereditárního angioedému

Definice a etiopatogeneze HAE

Angioedém (AE) je definován jako vaskulární reakce v hluboké dermální a subkutánní vrstvě se zvýšenou permeabilitou, rezultující v otoky tkání. Na vzniku se podílejí bradykinin nebo histamin, aktivující mastocyty. AE mediovaný bradykininem se vyskytuje v řadě forem: hereditární (HAE), získaný, podmíněný deficitem/defektem inhibitoru C1 (C1-INH) či jinými mechanismy. V současné době je na základě genetického vyšetření rozlišováno 5 forem HAE.

HAE-1/2 je autosomálně dědičné onemocnění, pro něž je charakteristická tvorba nebolestivých, nesvědivých otoků podkoží a sliznic. Ve většině případů je příčinou genová mutace, která způsobuje absolutní či relativní nedostatek (tvorba afunk­čního proteinu) inhibitoru C1 esterázy (C1-INH). Výskyt v populaci činí 1 : 50 000. HAE-1/2 je způsoben jednou z více než 450 rozličných mutací genu SERPING1, kterým je C1-INH kódován.  

C1-INH je multifunk­ční inhibitor serinových proteáz (SERPIN) přítomných v plazmě. Patří rovněž k inhibitorům aktivovaných proteáz klasické dráhy komplementu (C1r a C1s) a serinových proteáz (MASP‑1 a MASP‑2) aktivovaných lektinovou cestou. Současně inhibuje aktivovaný faktor XI, XII, kalikrein a trombin v koagulačním systému a tkáňový aktivátor plazminogenu (tPA) a plazmin ve fibrinolytickém systému. Primárním mediátorem otoků je u HAE-1/2 bradykinin.

Diagnostika a klinické příznaky HAE

Jako HAE 1. a 2. typu jsou označována onemocnění s patologickou hladinou C1-INH nebo poruchou jeho funkce. Pro HAE 1. typu je charakteristická snížená plazmatická koncentrace C1-INH, současně je patrné snížení složky komplementu C4. HAE 2. typu se vyznačuje tvorbou funkčně deficitního inhibitoru, hladina C1-INH je normální nebo zvýšená. U HAE, který se označuje non-C1-INH, je nalézána normální hladina C4 a normální funkční test C1-INH, bývá přítomná mutace genu pro koagulační faktor XII (HAE-FXII), nověji pro angiopoetin 1 (HAE-ANGPTI) či plazminogen (HAE-PLG).

Podezření na diagnózu HAE má být vysloveno u pacienta s opakovanými atakami AE, který má pozitivní rodinnou anamnézu (ve 25 % případů ovšem není přítomná), nástup příznaků v dětství či adolescenci, trpí opakovanými bolestivými abdominálními symptomy nebo přítomností otoků horních cest dýchacích, jeho obtíže nejsou ovlivnitelné antihistaminiky, glukokortikoidy či adrenalinem, vykazuje prodromální příznaky před nástupem otoků a urtikarie není přítomná.

Doporučení: Podezření na HAE má být potvrzeno laboratorním stanovením koncentrace proteinu C1-INH, funkčním testem C1-INH a vyšetřením hladiny složky komplementu C4.

U HAE 1. typu (85 % případů) je snížená koncentrace i funkce C1-INH (oba ukazatele < 50 % normy), v případě HAE 2. typu jsou hladiny C1-INH normální či zvýšené, zatímco funkce je snížená. Hladiny C4 jsou u obou typů většinou sníženy. Koncentrace složky komplementu C3 a CH50 jsou normální, jejich vyšetření není specifické ani přínosné. Sekvenování genu SERPING1 může být přínosné zejména v prenatální diagnostice. Pro odlišení hereditárního (HAE) a získaného angioedému (AAE) má význam provést vyšetření složky komplementu C1q. U HAE 1.–3. typu dosahuje tento glykoprotein normálních hodnot, zatímco u AAE je jeho koncentrace významně snížená.

V diferenciální diagnostice je nutno vyloučit jiné formy HAE, získanou formu AE C1-INH, ACEi-AE, alergický AE a idiopatický AE, u kterých se většinou uplatňuje terapie antihistaminiky, kortikosteroidy a adrenalinem.

Terapeutické modality

Časná terapie koncentrátem C1-INH, ekalantidem nebo ikatibantem zaručuje rychlejší ústup ataky a kratší celkovou dobu symptomů. Pacienti s HAE-1/2 by měli být edukováni na téma autoaplikace léků.

Doporučení: Léčba všech atak AE by měla být zahájena co nejdříve, zejména pokud symptomy postihují horní cesty dýchací.

Při nedostatku výše jmenovaných léků je doporučeno zahájit léčbu plazmou ošetřenou solvent-detergentem, eventuálně čerstvě zmraženou plazmou. K léčbě akutních stavů nejsou vhodná antifibrinolytika (kyselina tranexamová) ani androgeny (danazol). Klinický průběh ataky HAE je nepředvídatelný.

Doporučení: K léčbě ataky HAE je doporučovaná terapie koncentrátem C1-INH, ekalantidem nebo ikatibantem. Při progresivním otoku faciocervikální oblasti (laryngu) je doporučována intubace nebo chirurgický zákrok (tracheostomie).

Koncentrát C1-INH

Léčba koncentrátem C1-INH získaným z plazmy nebo jeho rekombinantní variantou nahrazuje deficitní/dysfunkční protein u pacientů s HAE-1/2. Terapie umožní regulaci kaskádové reakce produkce bradykininu během akutní ataky. Množství 1 jednotky koncentrátu C1-INH odpovídá střednímu množství C1-INH v 1 ml čerstvé zmražené plazmy. Humánní C1-INH je distribuován např. pod obchodním názvem Berinert-P (CSL Behring). Jeho biologický poločas je > 30 hodin, je dobře tolerován, je s ním spojeno minimum nežádoucích či alergických reakcí. Terapie není spojená s přenosem hepatitidy B či C ani HIV.

Doporučená dávka humánního C1-INH činí 20 jednotek/kg tělesné hmotnosti pacienta. Zlepšení by mělo nastat do 30–90 minut od podání, vymizení příznaků nastává do 24 hodin.

Kromě lidského koncentrátu CI-INH je znám jeho rekombinantní analog (rhC1-INH, Ruconest). Je určen pro všechny formy HAE u adolescentů a dospělých a je získáván z mléka transgenních králíků, kterým byl do genomu vložen gen kódující lidský C1-INH. Před léčbou je nezbytné vyšetřit pacienta na přítomnost specifických IgE proti králičím alergenům.

Inhibitor kalikreinu

Ekalantid je reverzibilní inhibitor kalikreinu (Dyax, Kalbitor) dostupný pouze v USA. Je určen pro léčbu akutních atak u pacientů s HAE-1/2 starších 12 let. Poněvadž může způsobit anafylaktickou reakci, měl být být aplikován pouze profesionály.

Antagonista bradykininových receptorů

Ikatibant acetát (Firazyr) je selektivní kompetitivní antagonista bradykininových receptorů typu 2, který brání bradykininu ve vazbě na jeho receptor. Je určen k autoaplikaci u dospělých pacientů. Jedná se o syntetický dekapeptid, aplikuje se podkožně do oblasti břicha a má biologický poločas 1–2 hodiny. Nežádoucí reakce jsou převážně lokální (erytém, pupen, svědění).

Doporučení: Všichni pacienti by měli být vybavení medikací pro 2 akutní ataky a nosit ji stále při sobě.

Krátkodobá profylaxe

V situacích spojených s mechanickým působením či chirurgickým zákrokem v horní části respiračního a gastrointestinálního traktu (stomatologické ošetření, intubace, endoskopie aj.) může dojít k otoku místa intervence. Preprocedurální léčba rizika AE minimalizuje. Lékem volby je koncentrát C1-INH Berinert. Podává se 4 hodiny před výkonem, většinou v dávce 1000 jednotek nebo 20 jednotek/kg tělesné hmotnosti pacienta. Podání čerstvě zmražené plazmy v této indikaci může být spojeno s aloimunizací. Od profylaxe androgeny je nyní upouštěno (dávkování: 5 dní před procedurou, 2–3 dny po ní). Kyselina tranexamová není v této indikaci doporučována.

Doporučení: Podání krátkodobé profylaxe je vhodné před lékařskými výkony, jež mohou vyvolat ataku HAE.

Dlouhodobá profylaxe

Dlouhodobá profylaxe by měla být individuálně zvážena a indikovaná u všech pacientů s klinicky závažným průběhem HAE. V úvahu je nutno vzít nejen frekvenci a závažnost atak, postižený orgán, kvalitu života pacienta, nemožnost dostatečné kontroly nemoci akutní léčbou, ale též compliance léčeného. Edém HCD se může objevit i při dlouhodobé profylaxi, proto je nutné vybavit pacienty akutní terapií (např. koncentrát C1-INH).

Doporučení: Dlouhodobá profylaxe má být zvážena během každé kontroly u pacientů se zvýšenou aktivitou HAE. Je nutno vzít v potaz zátěž nemocí a rovněž přání pacienta.

Pro dlouhodobou profylaxi je v současné době doporučován C1-INH získaný z plazmy. Preparát by měl aplikován 2× týdně subkutánně v dávce cca 40–60 jednotek/kg hmotnosti. Dávkování by mělo zabezpečit stabilnější hladinu v plazmě oproti intravenózní aplikaci. Pacient by měl být očkován proti hepatitidě A i B. Tromboembolické příhody jsou při zmíněné profylaxi vzácné a vyskytly se většinou u predisponovaných jedinců (s centrálními žilními katétry).

Doporučení: Pro dlouhodobou profylaxi HAE je lékem 1. volby inhibitor C1. Dávkování a interval profylaxe je nutno přizpůsobit tak, aby byla co nejvíce snížena zátěž pacienta onemocněním.

Androgeny

V dlouhodobé profylaxi HAE-1/2 se uplatňují také atenuované androgenní steroidy s perorální cestou podání. Léčba atenuovanými androgeny bývá provázena řadou nežádoucích účinků (virilizace, vzestup tělesné hmotnosti, poruchy menstruace, akné, zhrubnutí hlasu, svalové bolesti, křeče, bolesti hlavy, nauzea, elevace jaterních testů, poruchy metabolismu lipidů s rozvojem aterosklerózy, cholestáza, hypertenze, hemoragická cystitida, nádorové onemocnění jater). Dávka androgenů závisí na aktivitě choroby. Androgeny jsou kontraindikované v graviditě, v době laktace, při prostatickém a mamárním karcinomu a hepatitidě. Je nutno pečlivě monitorovat jaterní testy, lipidový profil, kompletní krevní obraz, moč a pravidelně provádět UZ vyšetření jater (1× za 6 měsíců). Danazol se podává iniciálně v dávce 400–600 mg denně, udržovací dávka bývá 100 mg denně nebo obden. Dlouhodobé užívání danazolu v dávce > 200 mg denně není vhodné.

Doporučení: Pro dlouhodobou profylaxi představují androgeny léky 2. volby.

Antifibrinolytika nejsou určena pro dlouhodobou profylaxi HAE. Jejich podávání je spojeno s dyspeptickými obtížemi a průjmy a jejich efekt je sporný.

Management HAE-1/2 u dětí

Mutace genu SERPING1 je přítomná u novorozenců, ale první příznaky HAE 1. a 2. typu se vyskytují většinou okolo 12. roku života nebo v adolescenci. Prvním a nejčastějším symptomem bývají podkožní otoky. Často však zůstávají dlouho neobjasněné abdominální symptomy. Prodromálním příznakem může být erythema marginatum (ve 42–58 % případů).

Doporučení: Vzhledem k autosomální dědičnosti je doporučeno provést co nejdříve vyšetření všech dětí rodičů, kteří mají stanovenou diagnózu HAE-1/2.

Je známo, že u dětí mladších 12 měsíců odpovídají hodnoty hladiny C1-INH a funkčního testu C1-INH cca 62–70 % hodnot dospělých pacientů. I v dětském věku dochází při HAE-1/2 k jejich dalšímu podstatnému snížení. Naproti tomu stanovení C4 u dětí ve věku do 1 roku je pro diagnostiku HAE-1/2 nespecifické. Genetické testování má význam v případech, kdy je známa genetická mutace rodiče s HAE-1/2. Mezi limitace prenatální diagnostiky HAE-1/2 patří absence rodičovské kauzální mutace a fakt, že identická mutace může mít zcela odlišné fenotypové projevy.

Terapie HAE-1/2 u dětí

Jediným povoleným lékem akutních stavů HAE-1/2 v dětském věku jsou koncentráty C1-INH derivované z plazmy. Během abdominálních atak je nezbytná dostatečná hydratace dětských pacientů s cílem zabránit hypovolémii a dehydrataci při významné extravazaci tekutiny do peritoneální dutiny. Terapii 2. volby představuje plazma ošetřená solvent-detergentem nebo čerstvě zmražená plazma. Probíhají studie, které testují účinnost a bezpečnost rekombinantního C1-INH a ikatibantu u dětí.

Pro krátkodobou profylaxi u lékařských výkonů, jež mohou vyvolat akutní ataku HAE-1/2, jsou lékem 1. volby koncentráty C1-INH derivované z plazmy. Ke vzniku ataky může dojít i přes zavedenou profylaxi, proto je nutná neustálá dostupnost terapie on-demand.

Doporučení: Pro léčbu akutních atak HAE u dětí mladších 12 let jsou lékem 1. volby koncentráty C1-INH.

Indikace pro dlouhodobou profylaxi u adolescentů jsou totožné s indikacemi u dospělých pacientů. Preferovanou terapií jsou koncentráty C1-INH derivované z plazmy. Další možností je podávání kyseliny tranexamové v dávce 20–40 mg/kg hmotnosti. Androgeny nejsou doporučovány s výjimkou stadia V dle Tannera. I v tomto případě má být jejich podání pečlivě zváženo a monitorováno. U dívek způsobují androgeny nepravidelnou menstruaci, u chlapců maskulinizaci a hypogonadismus, u obou pohlaví pak rovněž předčasný uzávěr epifyzární růstové ploténky. Počáteční dávka činí 2,5 mg/kg denně, s následnou úpravou podle odpovědi.

Primární prevence HAE-1/2 u dětí

Nejčastějšími vyvolávajícími příčinami ataky HAE v dětském věku jsou infekce a mechanická traumata. Je vhodné provést řádnou i volitelnou vakcinaci dítěte k redukci infekčních příčin (např. influenza), někdy je doporučováno očkování proti hepatitidě A a B. Při nasazení perorální kontracepce je doporučováno volit přípravky s progesteronovou složkou. K esenciálním složkám primární prevence patří rovněž redukce emočního stresu a vyhýbání se aktivitám spojeným s traumatem. Nezbytná je správná edukace rodinných příslušníků a učitelů a vypracování individuálního léčebného plánu pro dětského pacienta.

HAE-1/2 u gravidních a kojících žen

Gravidita může průběh HAE-1/2 ovlivnit pozitivně i negativně. Ataky HAE v předchozí graviditě se v následujícím těhotenství nemusejí opakovat. Samotný porod vyvolává ataku HAE velmi zřídka. Příznaky se mohou dostavit do 48 hodin po porodu, proto je nezbytné monitorování rodičky minimálně 72 hodin po nekomplikovaném vaginálním porodu. Kojení může být spojeno s nárůstem akutních atak HAE (otoky obličeje, abdominální příznaky), ale vzhledem k benefitu pro novorozence je doporučované. Po porodu by měla být zopakována vyšetření k potvrzení diagnózy HAE-1/2, protože během těhotenství dochází k fyziologickému poklesu hladiny C1-INH.

Lékem první volby u těhotných nebo kojících žen je koncentrát C1-INH. Ojedinělé studie popisují rovněž podání ikatibantu, bez nežádoucích účinků pro matku a plod. Při nemožnosti podání koncentrátu je doporučována aplikace plazmy ošetřené solvent-detergentem nebo čerstvě zmražené plazmy.

Doporučení: Preferovanou terapií atak HAE-1/2 u těhotných a kojících žen jsou koncentráty C1-INH.

Před amniocentézou, odběrem choriových klků nebo indukovaným abortem je indikované podání koncentrátu C1-INH. Porod by měl probíhat v nemocničním zařízení schopném zvládnout akutní ataku HAE. Rutinní podání preprocedurální profylaxe před nekomplikovaným porodem není nutné, léčba on demand má být ovšem okamžitě dostupná. Podání koncentrátu C1-INH je vhodné u těhotných, které měly opakované ataky ve III. trimestru, mají anamnézu genitálních otoků spojených s mechanickým traumatem, nebo při porodu vakuumextrakcí či forcepsem. U žen s HAE-1/2 je upřednostňován vaginální porod. Profylaxe koncentrátem C1-INH je doporučována před porodem císařským řezem a před intubací.

Koncentrát C1-INH je vhodný i pro dlouhodobou profylaxi těhotných žen s HAE 1. typu. Účinnost antifibrinolytik v této indikaci není známa. Podání androgenů je kontraindikované vzhledem k možnosti maskulinizace ženského plodu, indukce placentární insuficience a růstové retardace plodu.

Pokud se jedná o kojící ženy, před léčbou androgeny má být kojení přerušeno. Ukončení kojení může samo redukovat frekvenci atak HAE-1/2. Během kojení lze aplikovat koncentráty C1-INH, plazmu i kyselinu tranexamovou.

Individuální plán pro pacienta s HAE-1/2

HAE-1/2 představuje nepředvídatelné, bolestivé a život ohrožující onemocnění. Z tohoto důvodu je nutné vypracovat pro každého pacienta individuální léčebný plán zahrnující akutní a preventivní léčbu a zajistit dostatečnou edukaci pacienta a jeho blízkých, co se týče aplikace léků. Je známo, že domácí terapie snižuje závažnost a délku atak HAE, redukuje mortalitu a morbiditu pacientů a zlepšuje kvalitu jejich života. Domácí subkutánní aplikace koncentrátu C1-INH je vhodná pro pacienty v dětském věku, ale i starší.

Doporučení: Všichni pacienti vybavení akutní léčbou licencovanou pro autoaplikaci by měli být správně edukováni.

Pro pacienty je velmi důležité vyhýbat se potenciálním spouštěčům akutních epizod. Jakékoliv trauma, ať náhodné nebo spojené se stomatologickým či jiným lékařským výkonem, může vyvolat závažný otok. Podobný efekt mohou mít perorální estrogenová antikoncepce i inhibitory ACE. Mezi další spouštěče řadíme psychologický stres, únavu, febrilní onemocnění, infekce vyvolané Helicobacter pylori a menstruační cyklus.

Doporučení: Všichni pacienti s HAE-1/2 by měli informováni ošetřujícím lékařem o možných spouštěcích mechanismech akutní ataky.

Péče o pacienty s diagnózou HAE-1/2 by měla být situována do specializovaných center disponujících odborníky na danou problematiku. Kontroly pacientů by měly probíhat nejméně 1× ročně (u nových pacientů či jedinců léčených androgeny minimálně 2× ročně) a měly by zahrnovat fyzikální a odpovídající laboratorní vyšetření.

Doporučení: Vzhledem k autosomálně dominantní dědičnosti tohoto onemocnění a k možnému fatálnímu průběhu první ataky by měl být mezi rodinnými příslušníky pacienta s HAE-1/2 (rodiče, sourozenci, děti, vnoučata atd.) prováděn screening.

(moa)

Zdroj: Maurer M., Magerl M., Ansotegui I. et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – the 2017 revision and update. Allergy 2018; 73 (8): 1575−1596, doi: 10.1111/all.13384.