​​​​​​​aPCC v klinické praxi potvrzuje svůj význam

aPCC je komplexní, ale dobře definovaný přípravek. Obsahuje zymogeny, tj. neaktivované koagulační faktory, dále antikoagulační faktory i aktivní enzymy (FIXa, FXa, FVIIa), kofaktory s pro- i protikoagulačním efektem, ale také malé množství inhibitoru dráhy tkáňového faktoru (TFPi).

Bypassový účinek aPCC

Inhibiční protilátky u hemofiliků tlumí aktivitu FVIII či FIXa, tzn. nemůže se vytvářet tenáza a koagulační proces nemůže postupovat dál. Podání aPCC znamená přidání velkého množství protrombinu a FXa, čímž se problém vzniklý nedostatečnou aktivitou FVIII a FIXa obejde a rovnou vzniká velké množství trombinu. Zymogeny a prokoagulační enzymatické složky aPCC zesilují generování trombinu a urychlují přeměnu fibrinogenu na fibrin. Dlouhý poločas zymogenů umožňuje prolongované zvýšení hladiny substrátu, což vede k prodloužení hemostázy a k prevenci opakovaného krvácení. Proces je zároveň kontrolován: TFPi zpomaluje reakci na buňkách exprimujících tkáňový faktor (TF) a aPCC obsahuje přirozené inhibitory, proteiny C a S.

aPCC poskytuje fyziologicky vyváženou, rychlou a dostatečně dlouhou hemostázu:

• In vitro vyvolává rychlý nástup tvorby trombinu s vrcholem v 15.−30. minutě.
• Jediná dávka aPCC může normalizovat tvorbu trombinu již během 15 minut.
• Tvorba trombinu se vrací k výchozím hodnotám po 8−12 hodinách.

Kombinace aPCC s emicizumabem

Co očekávat při podávání aPCC u pacientů léčených emicizumabem? Dr. Gumulec připomněl, že FVIIIa posiluje interakci FIXa a FX, a shrnul poznatky o mechanismu účinku emicizumabu: tato látka se na fosfolipidové membráně váže k FIXa a FX, čímž je propojí, a působí jako mimetikum FVIIIa s cílem vytvořit více FXa. Přidání aPCC zesiluje efekt emicizumabu doplněním FIXa a FX. Generace trombinu může narůst až 17× a 3,5–4,9× překročit referenční plazmatickou hodnotu. „To se zdá být výhodné, ale může se to obrátit proti pacientovi,“ upozornil přednášející.

Pozor na riziko trombóz!

Kombinovaná léčba emicizumab + aPCC může být obecně indikovaná v případě průlomového krvácení při léčbě emicizumabem nebo jako profylaxe při velkých operacích. Je však potřeba respektovat riziko trombotických komplikací (popsána byla trombotická mikroangiopatie, trombóza mozkových splavů, superficiální flebitida), což je dáno excesivním generováním trombinu. Proto se v případě aPCC doporučuje nepřekračovat dávky do 100 U/kg/den a maximální doba trvání této léčby 24 hodin.

Mezi schválené indikace aPCC patří léčba a prevence krvácení u pacientů s hemofilií A a inhibitorem FVIII, u pacientů s hemofilií B a inhibitorem FIX a u pacientů bez vrozené hemofilie se získanými inhibitory FVIII, FIX a FXI. Přípravek byl použit i v kombinaci s koncentrátem FVIII v rámci dlouhodobé léčby, jejímž cílem je zcela a trvale eliminovat inhibitor FVIII (tj. imunotoleranční léčba), a v ojedinělých případech rovněž u pacientů se získaným inhibitorem von Willebrandova faktoru.

aPCC u hemofilie A nebo B s inhibitorem

aPCC vykazuje vysokou hemostatickou účinnost v léčbě akutních krvácivých příhod. Potvrdilo to 7 klíčových studií hodnotících jeho účinek u pacientů s hemofilií A nebo B s inhibitorem. Celkový studijní soubor tvořilo 260 pacientů, u nichž se vyskytlo 1050 akutních krvácivých příhod. Hemostatická účinnost aPCC dosáhla až 96 %. U pacientů na domácí léčbě měl efekt u 87 % a částečný efekt u 10 % krvácivých příhod, přičemž průměrně bylo aplikováno 1,3 infuze. Při použití on demand stačily k dosažení kontroly krvácení u takřka 80 % pacientů maximálně 2 infuze aPCC.

Účinný i bezpečný

Důkazy potvrzující bezpečnost aPCC vyplývají z řady publikovaných dat: 40leté metaanalýzy 19 studií (celkem > 750 hemofiliků léčených aPCC), 11letých dat z Medicaid Claims Database (719 mužů léčených aPCC nebo rVIIa) či 10letých farmakovigilančních dat. V těchto dlouhodobých sledovacích studiích nebyl hlášen žádný výskyt trombotické mikroangiopatie.

Další poznatky přinesla Shire Global Safety Database, která obsahuje spontánně hlášené a literárně publikované nežádoucí účinky aPCC u osob s vrozenou hemofilií. V letech 1975–2016 bylo podáno více než 7 miliard jednotek aPCC, respektive více než 2 miliony infuzí, a bylo zjištěno jen 85 případů tromboembolické nemoci (TEN), přičemž většina případů TEN se vyskytla při přítomnosti dalších rizikových faktorů (obezita, imobilita apod.). Rizikovým faktorem pro výskyt TEN je konkomitantní použití rVIIa (37,7 %).

Závěr

Dr. Gumulec na závěr shrnul, že aPCC poskytuje fyziologicky vyváženou, rychlou a dostatečně dlouhou hemostázu. Je-li podáván v monoterapii, nedochází k výskytu trombotické mikroangiopatie. Výskyt trombóz velkých cév při používání aPCC je velmi nízký. Většina trombotických příhod vznikla u pacientů s kumulací rizik včetně kombinované terapie, na což je potřeba dávat pozor.

Eva Srbová
redakce MeDitorial