Liův-Fraumeniho syndrom – indikace k testování a doporučená surveillance

Liův-Fraumeniho syndrom

Přibližně 10 % případů karcinomu prsu je spojeno s přítomností patogenní varianty některého z genů s predispozicí ke zvýšenému riziku této malignity. Nejčastěji jde o mutaci genů BRCA1 a BRCA2. Mezi další takové geny patří TP53.

Tumor protein 53 (TP53) je nádorový supresor, který kontroluje růst a dělení buněk. Chrání buňky před změnami genomu v důsledku poškození DNA potlačením jejich proliferace nebo aktivací apoptózy. Zárodečná patogenní varianta genu TP53 je v heterozygotním stavu spojena s vrozeným nádorovým syndromem klasicky pojmenovaným jako Liův-Fraumeniho syndrom (LFS). Jde o vzácnou autosomálně dominantně dědičnou predispozici k maligním onemocněním zahrnujícím pediatrická onkologická onemocnění s časným začátkem, primární karcinomy měkkých tkání, sarkomy kostí, karcinom prsu, karcinomy kůry nadledvin, gastrointestinálního traktu, plic, pankreatu, prostaty a také leukémie.¹

Riziko maligního onemocnění u LFS

Kumulativní riziko maligního nádoru spojené s LFS se odhaduje přibližně na 50 % do 40 let věku a 90 % do 60 let věku, přičemž u žen je riziko vyšší zejména z důvodu vysokého výskytu premenopauzálního karcinomu prsu. U zdravých žen, které jsou nositelkami patogenní varianty TP53, je celoživotní riziko karcinomu prsu podle odhadů 80–90 %. U pacientek s patogenní variantou TP53 se mohou rozvinout různé typy karcinomu prsu, nejvíce je zvýšeno riziko vzniku HER2-pozitivního typu.¹

Prevalence LFS u pacientek s karcinomem prsu

Mezi nemocnými s karcinomem prsu se podíl osob se zárodečnou mutací TP53 pohybuje od 0,5 % u neselektované populace až po 5–10 % u vysoce selektované populace s diagnózou karcinomu prsu v mladém věku nebo silně pozitivní rodinnou anamnézou.¹

Indikace testování patogenní varianty TP53

Pro vyšetření patogenních variant TP53 byla navržena různá kritéria.¹ Podle posledních doporučení NCCN z roku 2023 je toto vyšetření vhodné provést:²

• U jedinců z rodiny se známým výskytem patogenní varianty TP53.
• Dle klasických kritérií pro LFS u nemocných se sarkomem před 45. rokem věku + přímým příbuzným s malignitou před 45. rokem věku + dalším příbuzným ve stejné větvi s maligním onemocněním před 45. rokem věku nebo sarkomem v jakémkoli věku.
• Dle Chompretových kritérií:
  • u nemocných s nádorem ze spektra LFS (sarkom měkkých tání, osteosarkom, nádor CNS, karcinom prsu nebo nadledvin) před 46. rokem věku + nejméně 1 příbuzným 1. či 2. stupně s výše uvedenými tumory (mimo karcinom prsu, pokud má probandka nádor prsu) před 56. rokem věku nebo s vícečetnými primárními nádory v jakémkoli věku;
  • u nemocných s vícečetnými tumory (mimo vícečetné karcinomy prsu), z nichž 2 patří do spektra LFS a alespoň 1 se objevil před 46. rokem věku;
  • u nemocných s karcinomem kůry nadledvin, karcinomem plexus chorioideus, rhabdomyosarkomem embryonálního anaplastického subtypu v jakémkoli věku bez ohledu na rodinnou anamnézu;
  • u nemocných s karcinomem prsu před 31. rokem věku.
• U pediatrických pacientů s hypodiploidní akutní lymfoblastovou leukémií.
• U jedinců s patogenní variantou TP53 zjištěnou při genomickém vyšetření nádorových buněk, která by mohla být zjištěna i při vyšetření zárodečných mutací.

Léčba a sledování pacientek s karcinomem prsu a LFS a jejich příbuzných

Podle současných doporučení není u pacientek s karcinomem prsu souvisejícím s LFS vhodná lokoregionální radioterapie z důvodu rizika vzniku dalších primárních nádorů. V chirurgické léčbě má být upřednostněna mastektomie před lumpektomií. Vhodné je probrat s pacientkou profylaktickou kontralaterální mastektomii, jinak je nutný každoroční screening pomocí MRI. Doporučena je také celotělová magnetická rezonance (MRI) v rámci surveillance dalších maligních nádorů (viz obr.). O volbě specifické terapie karcinomu prsu u pacientek s LFS nejsou k dispozici žádná data. Ovšem vzhledem k jejich horší prognóze a riziku dalších malignit je třeba věnovat pozornost příznakům svědčícím pro jejich výskyt.¹

Česká onkologická společnost ČLS JEP doporučuje u dospělých osob s patogenní variantou TP53 screening zahrnující následující postupy:³

• fyzikální vyšetření po 6 měsících
• 1× ročně MRI mozku
• 1× ročně celotělová MRI
• 1× ročně UZ pánve a břicha
• od 25 let 1× za 2–5 let GFS a kolonoskopie
• od 18 let 1× ročně kožní vyšetření
• od 18 let samovyšetření prsů
• od 20 let 1× za 6 měsíců fyzikální vyšetření prsů 
• od 20 let 1× ročně MRI prsů
• zvážit a prodiskutovat bilaterální preventivní mastektomii

Závěr

Nález kauzální varianty v genu TP53 u pacientky s karcinomem prsu by měl být důvodem kaskádovitého genetického testování u přímých příbuzných včetně dětí z důvodu časného průkazu patogenní varianty a brzké surveillance a prevence. Je však nezbytné zaměřit budoucí výzkum na dlouhodobý klinický a psychologický dopad testování TP53 a časného záchytu jeho patogenní varianty u dětí a dospívajících. Současná doporučení také uvádějí, že by každý jedinec s patogenní variantou TP53 (zdravý i onkologicky nemocný) měl být informován, že je k dispozici preimplantační genetické testování embryí a plánování těhotenství cestou IVF a také prenatální diagnostika v případě přirozené koncepce. Lze se tak vyhnout předání patogenní varianty TP53 dalším generacím.¹

(zza)

Zdroje:
1. Blondeaux E., Arecco L., Punie K. et al. Germline TP53 pathogenic variants and breast cancer: a narrative review. Cancer Treat Rev 2023 Mar; 114: 102522, doi: 10.1016/j.ctrv.2023.102522.
2. NCCN Guidelines. Genetic/familial high-risk assessment: breast, ovarian, and pancreatic, v.3.2023. NCCN, 2023 Feb 13. Dostupné na: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
3. Modrá kniha České onkologické společnosti. Kapitola 44: Péče o zdravé nositele mutací spojených se zvýšeným rizikem nádorů. Masarykův onkologický ústav, 1. 3. 2023. Dostupné na: www.linkos.cz/files/modra-kniha/22/886.pdf