Cinitaprid – nové bezpečné prokinetikum s odlišným mechanismem účinku

Kombinovaný mechanismus účinku cinitapridu

Cinitaprid je prokinetikum s antiemetickým účinkem, řazen je mezi parasympatomimetika. Jeho mechanismus účinku zahrnuje agonistické působení na serotoninové receptory 5-HT₄, čímž je dán jeho prokinetický efekt, částečné agonistické účinky na receptory 5-HT₁, které vysvětlují mírný anxiolytický účinek, a antagonistické působení na receptory 5-HT₂, jež je podstatou jeho antiemetického efektu. Patří do skupiny agonistů 5-HT₄, společně s prukalopridem, mosapridem a tegaserodem. Dle SPC je cinitaprid indikovaný k léčbě mírné až středně závažné dysmotilitní dyspepsie a také jako adjuvantní léčba GERD u pacientů, u nichž léčba inhibitory protonové pumpy (PPI) není dostačující.

Léčba funkční dyspepsie

Cinitaprid vs. domperidon v randomizované dvojitě zaslepené studii

Účinnost a bezpečnost cinitapridu byla doložena v multicentrické dvojitě zaslepené studii fáze III s placebovým dvojníkem.² Ta zahrnula 383 pacientů, kteří byli randomizováni k podávání cinitapridu 1 mg 3× denně nebo domperidonu 10 mg 3× denně po dobu 28 dnů. Všichni účastníci podstoupili funkční scintigrafické vyšetření evakuace žaludku a samostatně bylo randomizováno a vyhodnoceno 38 nemocných s patologickým nálezem při tomto vyšetření definovaným jako poloviční evakuační čas žaludku > 110 minut. Primárním sledovaným parametrem byla noninferiorita cinitapridu vůči domperidonu z hlediska zmírnění symptomů. Jako sekundární parametr byla sledována celková účinnost podle tíže a trvání 8 symptomů na 5bodové Likertově škále.

Noninferiorita byla prokázána. Ke zmírnění symptomů došlo v populaci s léčebným záměrem u 85,8 % pacientů s cinitapridem a 81,8 % s domperidonem a v populaci s dodržením protokolu studie u 92,9 % s cinitapridem a 85,1 % s domperidonem. Samostatná analýza podskupiny pacientů se zpomalenou evakuací žaludku ukázala významné zkrácení průměrného polovičního evakuačního času při léčbě cinitapridem ze 131 na 86,5 minuty (p = 0,0002), zatímco s domperidonem nebylo významné zkrácení tohoto času dosaženo (pokles ze 172,9 na 102,1 minuty; p = 0,092). Autoři ovšem podotýkají, že v této podskupině jde o malý vzorek pacientů. Hodnocení zmírnění jednotlivých symptomů v celé studii ukázalo, že cinitaprid zmírňuje srovnatelným způsobem jako domperidon předčasný pocit sytosti, postprandiální pocit plnosti, nadýmání, bolest v epigastriu, nauzeu, zvracení a říhání. Kromě epigastrické bolesti byl přínos cinitapridu vždy mírně větší.

Metaanalýzy studií s prokinetiky

Další data o účinnosti a bezpečnosti cinitapridu pocházejí z metaanalýz. Síťová metaanalýza, která porovnávala účinnost různých farmakologických intervencí v léčbě funkční dyspepsie, publikovaná v roce 2022, zahrnovala 58 studií, 21 léků a zhruba 15 tisíc pacientů.³ Nejlepších výsledků bylo dosaženo s antidepresivem levosulpridem, hned na druhém místě byl vyhodnocen cinitaprid, který vykázal lepší výsledky než všechna prokinetika a antacida. 

Aktualizace síťové metaanalýzy (2023) původně publikované v roce 2017, zahrnující nyní 28 studií s prokinetiky (metoklopramid, mosaprid, domperidon, itoprid, akotiamid a cinitaprid) v léčbě funkční dyspepsie, prokázala, že metoklopramid a cinitaprid vykazují lepší účinnost než ostatní léky, přičemž cinitaprid je spojen s nižším celkovým rizikem nežádoucích příhod.⁴ Při zohlednění účinnosti i bezpečnosti tedy cinitaprid vychází jako nejpříznivější prokinetikum, i když autoři poukazují na problém s kvalitou zařazených studií.

Léčba gastroezofageální refluxní choroby

V léčbě GERD byl cinitaprid hodnocen v nerandomizované otevřené observační studii zahrnující 35 pacientů.⁵ Symptomy byly vyhodnocovány pomocí dotazníků v průběhu 4 týdnů léčby. Pacienti nesměli během studie užívat PPI, jako záchranná medikace byla povolena antacida. Cinitaprid prokázal zmírnění všech sledovaných symptomů (pocit plnosti žaludku, bolest v epigastriu, nechutenství, pálení žáhy, nauzea a zvracení) včetně pyrózy. Celkové skóre tíže příznaků kleslo z průměrných 8,4 bodu při vstupu do studie na 0,3 po 4 týdnech léčby.

Bezpečnost cinitapridu

Randomizovaná studie, která porovnávala cinitaprid s domperidonem, ukázala významně nižší výskyt nežádoucích příhod (AEs) u pacientů s cinitapridem (11,5 vs. 19,3 %; p = 0,047). Abnormity na EKG byly zjištěny u 7 pacientů s cinitapridem a u 4 s domperidonem, rozdíl byl statisticky nevýznamný. U žádného z účastníků nebylo zjištěno prodloužení intervalu QT.² To je důležité, protože výskyt závažných nežádoucích příhod může zabránit podávání léčiva indikovaného k terapii nezávažného onemocnění.

Porovnání bezpečnosti prokinetik ve výše uvedené metaanalýze z roku 2023 ukázalo srovnatelnou bezpečnost cinitapridu s itopridem a vyšší výskyt nežádoucích příhod u domperidonu v porovnání s cinitapridem: poměr šancí (OR) 1,847 (95% interval kredibility [CrI] 1,048–3,318).⁴ U žádného z těchto přípravků ale nejsou k dispozici dlouhodobá data.

Závěr

Publikovaná data svědčí pro účinnost cinitapridu v léčbě funkční dyspepsie a GERD a rovněž pro jeho bezpečnost. K dispozici je tedy prokinetikum s odlišným mechanismem účinku, které rozšiřuje terapeutické možnosti v uvedených indikacích.

(zza)

Zdroje:
1. Šťovíček J. Efektivita a bezpečnost cinitapridu v léčbě funkční dyspepsie a GERD. 18. vzdělávací a diskusní gastroenterologické dny, Karlovy Vary, 14.–16. 11. 2024.
2. Du Y., Su T., Song X. et al. Efficacy and safety of cinitapride in the treatment of mild to moderate postprandial distress syndrome-predominant functional dyspepsia. J Clin Gastroenterol 2014; 48 (4): 328–335, doi: 10.1097/MCG.0000000000000033.
3. Liang L., Yu J., Xiao L., Wang G. Comparative efficacy of various pharmacological interventions in the treatment of functional dyspepsia: a network meta-analysis. Dig Dis Sci 2022; 67 (1): 187–207, doi: 10.1007/s10620-021-06846-1.
4. Qi Q., Wang N., Liu H., Li Y. Prokinetics for the treatment of functional dyspepsia: an updated systematic review and network meta-analysis. BMC Gastroenterol 2023; 23 (1): 370, doi: 10.1186/s12876-023-03014-9.
5. Rijhwani P., Agarwal C. M., Shoaib M. et al. Efficacy of cinitapride hydrogen tartarate in GERD. J Evid Based Med Healthcare 2014; 1 (8): 1073–1079.
6. SPC Gapulsid. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehledy/v1/dokumenty/63568