Kombinovaná analgetika v léčbě bolesti – kazuistiky z praxe

Akutní versus chronická bolest

Světová zdravotnická organizace (WHO) definuje bolest jako nepříjemný senzorický a emocionální zážitek, který je spojen se skutečným nebo potenciálním poškozením tkání. Je subjektivním vjemem.

Akutní bolest trvá dny až týdny. Mimo jiné má i pozitivní efekt – informuje o možném poškození tkání a nutí organismus chránit se před škodlivými vlivy, aktivuje únikové/obranné reakce. Bývá dobře lokalizovatelná a ostrého charakteru. Při vyšší intenzitě se pojí se strachem a úzkostí. V léčebné strategii je prioritní předejít přechodu v bolest chronickou. Jako příklady akutní bolesti lze uvést traumatickou, pooperační, porodní. Aktivuje sympatikus, katabolické reakce, zvyšuje spotřebu kyslíku.

Chronická bolest trvá déle než 3–6 měsíců. Je považována za samostatné onemocnění. Nemá prospěšné funkce. Ve většině případů ji nelze konkrétně lokalizovat. Je špatně ohraničitelná, pacienti popisují, že vychází „z hloubky“. Mezi typické příklady patří dlouhodobé bolesti vertebrogenní, hlavně bolesti bederní páteře, kloubů, fibromyalgie atd.

Farmakoterapie bolesti dle „žebříčku“ WHO

Světová zdravotnická organizace (WHO) vytvořila třístupňový tzv. analgetický žebříček (viz obr.), který shrnuje pravidla, podle nichž je doporučeno postupovat při léčbě bolesti. Základ tvoří postupná indikace analgetik od nejslabších až po nejsilnější, přičemž výhodné je kombinovat opioidy s neopioidními analgetiky, případně koanalgetiky. Nevýhody mají kombinace neopioidních analgetik navzájem a většinou také opioidních analgetik navzájem.

Obr.  Třístupňový „analgetický žebříček“ WHO

Fixní kombinace

Farmakoterapii bolesti je věnováno velké množství publikací. V našem příspěvku chceme upozornit na výhodu kombinovaných analgetických přípravků, které obsahují slabý opioid spolu s neopioidním analgetikem ve fixních dávkách (fixní kombinace). Indikovány jsou k symptomatické léčbě středně silné až silné bolesti. Výhoda kombinovaných preparátů spočívá v možnosti použít nižší terapeutické dávky, než kdyby jejich složky byly využity v monoterapii. Jedná se totiž o aditivní nebo supraaditivní efekt. Díky tomu lze výrazně zvýšit analgetický účinek a zároveň snížit nežádoucí účinky léčby.

Tramadol/paracetamol

Výhodou je synergie obou složek. Paracetamol má rychlý nástup účinku a tramadol prodloužený analgetický účinek. Řada studií doložila efekt této kombinace u akutní i chronické bolesti. Bylo potvrzeno, že například po operaci má její užití větší terapeutický efekt, než kdyby některé z obsažených léčiv bylo podáno samostatně.

Při terapeutických dávkách se podávání jeví jako bezpečné. Nebyly popsány toxické účinky, poškození orgánů, a to ani při dlouhodobějším podávání. Proto je výhodné používat tuto kombinaci i u chronických chorobných stavů, například při bolestech zad, fibromyalgiích nebo osteoartritidě. Při dlouhodobém podávání je nutné zvážit riziko vzniku tolerance a návyku na tramadol.

Paracetamol/kodein

Přípravky kombinující paracetamol s kodeinem mají rovněž větší analgetický účinek než samotný paracetamol. Vhodné jsou hlavně k občasné úlevě od bolesti.

Opakované užívání zvyšuje riziko výskytu nežádoucích účinků. Kodein patří mezi středně silná analgetika a zčásti se metabolizuje na morfin. Proto je nutné upozornit na riziko návykovosti. 

Kazuistika 1

84letá pacientka, dosud léčená pro arteriální hypertenzi a depresi, byla hospitalizována na chirurgickém oddělení pro zlomeninu levého předloktí. Po zhodnocení rentgenového snímku radiologem byla zároveň diagnostikována idiopatická osteoporóza. Do chronické medikace byla zařazena kombinace vápníku a vitaminu D. Dlouhodobě pacientka užívala antihypertenziva, konkrétně inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) perindopril 5 mg 1-0-0 p.o. a blokátor kalciových kanálů (BKK) amlodipin 5 mg 1-0-0 p.o., a dále citalopram 20 mg 1-0-0 p.o. v indikaci deprese.

Laboratorní vyšetření nepřineslo patologický nález, hepatální a renální funkce se nacházely v normě. Clearance kreatininu podle výpočtu vztaženého k věku, tělesné hmotnosti a výšce pacientky činila 58 ml/min.

V průběhu hospitalizace byla provedena operační fixace zlomeniny. Po výkonu pacientka popisovala subjektivní bolest stupně 4–5/10 NRS. Byl indikován metamizol 500 mg s dávkováním 1 tbl. 4× denně. Další den si nemocná stěžovala, že bolest v podstatě neustoupila.

Došlo k vysazení p.o. metamizolu a na základě doporučení zahrnutých v analgetických guidelines byla zvolena fixní kombinace slabého opioidu a paracetamolu. Jako slabý opioid byl upřednostněn kodein před tramadolem, přičemž důvod spočíval v nižším potenciálu pro interakce s chronicky užívanými léky, jež by mohly být klinicky významné. Tramadol může interagovat s citalopramem, a to na farmakodynamické úrovni. Stejně jako citalopram má vliv na zvýšení hladin serotoninu, z čehož může vyplývat zvýšené riziko nežádoucích účinků způsobené serotoninem, a dokonce serotoninový syndrom.

Fixní kombinaci paracetamol/kodein 325/28,73 mg v 1 tabletě podávané podle potřeby při bolesti, maximálně 4× denně, pacientka dobře tolerovala. Nastavenou analgetickou terapii užívala 7 dnů po operaci. Bolest byla adekvátně kompenzována, bez nutnosti dalšího užívání analgetik.

Kazuistika 2

V tomto případě se jednalo o 87letou polymorbidní pacientku hospitalizovanou na interním oddělení pro cervikokraniální syndrom. Nemocná užívala amlodipin 5 mg 1-0-0 p.o., losartan 50 mg 1-0-0 p.o. s hydrochlorothiazidem 12,5 mg 1-0-0 p.o. pro arteriální hypertenzi, dále atorvastatin 10 mg 0-0-1 p.o. pro dyslipidémii, levothyroxin 150 μg 1-0-0 p.o. pro hypotyreózu a pantoprazol 40 mg 1-0-0 p.o. pro dyspepsie.

Výsledek laboratorního vyšetření neukázal výraznější patologický nález: mírná minerálová dysbalance (hypokalémie 3,5 mmol/l), jaterní funkce v normě, lehké známky dehydratace (hraniční sérový kreatinin a vyšší urea). Clearance kreatininu podle výpočtu vztaženého k věku, tělesné hmotnosti a výšce pacientky činila 51 ml/min. Nebyla přítomná elevace zánětlivých parametrů, v krevním obrazu nebyly zjištěny žádné pozoruhodnosti.

V průběhu hospitalizace byl indikován metamizol 1000 mg 3× denně i.v. a mefenoxalon 200 mg 2× denně. Tato léčba nepostačovala, proto došlo k navýšení analgetické terapie.

Podle doporučení „analgetického žebříčku“ WHO byl do medikace zařazen slabý opioid, a to tramadol v dávce 100 mg 2× denně. Tramadol byl kombinován s metamizolem, jehož dávkování nebylo změněno. Tato medikace postačovala ke kompenzaci bolesti.

Nicméně ve snaze o snížení rizika nežádoucích účinků a zjednodušení terapie došlo ke změně analgetické terapie a zvolení kombinovaného přípravku: monokomponentní tramadol a metamizol byly vysazeny a namísto nich byla nasazena kombinace paracetamolu s tramadolem v 1 tabletě. Jak již bylo zmíněno výše, paracetamol podávaný společně s tramadolem má aditivní (supraaditivní) efekt, použité dávky účinných látek proto mohou být nižší, než kdyby byly podávány v monoterapii. Zároveň klesá riziko možných nežádoucích účinků. Zvolena byla fixní kombinace tramadol/paracetamol 75/650 mg. Užití 1 tablety namísto 2 také zajišťuje lepší compliance pacienta. Lék byl podáván ve schématu 1 tableta 2× denně, což stačilo k adekvátnímu potlačení bolesti. 

MUDr. Jiří Hlušička, Ph.D.
IV. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

PharmDr. Lucia Neuschlová
Nemocnice Milosrdných sester sv. Karla Boromejského v Praze 

Literatura:
1. Schug S. A. Combination analgesia in 2005 – a rational approach: focus on paracetamol–tramadol. Clin Rheumatol 2006; 25 (Suppl. 1): 16–21, doi: 10.1007/s10067-006-0202-9.
2. De Craen A. J. M., Di Giulio G., Lampe-Schoenmaeckers A. J. E. M et al. Analgesic efficacy and safety of paracetamol-codeine combinations versus paracetamol alone: a systematic review. BMJ 1996; 313 (7053): 321–325, doi: 10.1136/bmj.313.7053.321.
3. Hakl M., Ševčík P. Farmakoterapie bolesti. Klinická farmakologie a farmacie 2009; 23(4): 171–173.
4. World Health Organisation. Three-step "ladder" for cancer pain relief in adults. WHO, 2020.