Inklisiran − nový přírůstek do arzenálu léčby dyslipidémie

Mechanismus působení inklisiranu

Inklisiran se řadí do skupiny malých interferujících molekul RNA (siRNA) pro terapeutické použití. Molekula inklisiranu využívá přirozenou cestu interference RNA tím, že se intracelulárně v hepatocytech váže na umlčovací komplex indukovaný RNA (RISC), který poté specificky štěpí molekuly mRNA kódující proproteinkonvertázu subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9).

Štěpená mRNA je tímto způsobem degradovaná, není k dispozici jako templát pro translaci proteinu PCSK9, a tím dochází k utlumení syntézy PCSK9. Snížená dostupnost PCSK9 pro receptory LDL na povrchu hepatocytů vede k jejich snížené degradaci v lyzosomech, zvýšenému obnovování receptorů LDL, a tím ke zvýšené absorpci LDL-c z cirkulace.

K cílenému transportu siRNA do hepatocytů slouží konjugace s triantenárním N-acetylgalaktosaminem, který se váže na asialoglykoproteinové receptory (ASPGR) hojně zastoupené na povrchu hepatocytů. Výhodou léčiva je tak specifické a dlouhodobé působení v hepatocytech, komplex RISC totiž v hepatocytech působí poměrně dlouho a opakovaně. Specificita snižuje množství nežádoucích účinků a lékových interakcí.

Inklisiran je indikovaný u dospělých pacientů s primární hypercholesterolémií (heterozygotní familiární a nefamiliární formou) nebo smíšenou dyslipidémií v kombinaci se statinem nebo i statinem v kombinaci s jiným hypolipidemikem u pacientů, u nichž se nedaří dosáhnout cílových hodnot LDL-c při maximální tolerované dávce statinu. Monoterapie inklisiranem nebo kombinovaná terapie s jiným hypolipidemikem je možná v případě intolerance či kontraindikace statinové léčby.

Poznatky z klinických studií

Účinnost a bezpečnost inklisiranu byla ověřena sérií klinických studií fáze III ORION-9, -10 a -11. Ve nich došlo v porovnání s placebem vedle efektivního snížení hladiny LDL cholesterolu také k redukci hladiny celkového cholesterolu, non-HDL cholesterolu, apolipoproteinu B a lipoproteinu (a).

Z výsledků dostupných klinických studií vyplývá, že jediným nežádoucím účinkem spojeným s podáváním inklisiranu je reakce v místě vpichu. Doporučená iniciální dávka činí 284 mg, aplikuje se jednorázovou subkutánní injekcí do oblasti břicha zdravotníkem, přičemž další dávka je doporučena po 3 měsících a poté každých 6 měsíců.

Úprava dávky není potřeba u starších osob, stejně tak u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater a u nemocných s poruchou funkce ledvin, dokonce i v konečném stadiu jejich onemocnění.

Případy z reálné české praxe

Vedle obecných informací týkajících se této léčby, jež publiku sdělil přednosta Centra diabetologie IKEM prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., zazněla v rámci sympozia také kazuisticky orientovaná prezentace prof. MUDr. Hany Rosolové, DrSc., z II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň. Terapie inklisiranem byla na jejím pracovišti nasazena celkem 25 pacientům, nejčastěji kvůli intoleranci běžné hypolipidemické terapie. Vzhledem ke krátké době používání inklisiranu zatím mohly být zhodnoceny pouze krátkodobé výsledky terapie v délce 6 měsíců (celkem 2 dávky inklisiranu).

Kazuistika 1

První vybranou kazuistiku představoval případ 70leté ženy odeslané angiologem k nastavení sekundární prevence, protože byly pozorovány neuspokojivé hodnoty cholesterolového spektra navzdory terapii atorvastatinem v denní dávce 40 mg (vyšší dávku pacientka netolerovala pro bolesti svalů). Vzhledem ke složité sociální situaci, nemožnosti aplikace injekcí v domácím prostředí a pravidelného dojíždění do klinického centra byla indikovaná k terapii inklisiranem namísto podávání inhibitorů PCSK9. 

Již za 3 měsíce (tedy při podání 2. dávky inklisiranu) byl pozorován pokles LDL cholesterolu o 48,5 %, ze vstupní hladiny 4,55 mmol/l na 2,34 mmol/l. Po 6 měsících činila hodnota LDL-c 1,82 mmol/l a pacientka kombinovanou léčbu s atorvastatinem velmi dobře tolerovala. Kdyby u ní bylo možné souběžně podávat maximální tolerovanou dávku statinu nebo ezetimibu, nejspíše by u ní bylo dosaženo cílové hladiny LDL-c < 1,4 mmol/l.

Kazuistika 2

Druhý prezentovaný případ se týkal 66letého pacienta ve vysokém kardiovaskulárním riziku (chronická ICHS, stav po trojnásobném aortokoronárním bypassu) odeslaného kardiologem pro neuspokojivé hodnoty cholesterolu při intoleranci statinů a se suspektní familiární hypercholesterolémií. V rámci hypolipidemické terapie se podařilo titrovat snesitelnou chronickou medikaci v podobě fixní kombinace ezetimib/atorvastatin 10/10 mg.

Na této terapii však nebylo dosaženo uspokojivých hodnot lipidového spektra, proto byl pacient indikovaný k terapii PCSK9i. Nejprve byl léčen alirokumabem, po 4. dávce se však u něj objevily kožní eflorescence, jež po vysazení vymizely. Následně tedy byla zahájena terapie inklisiranem, přičemž po 3 měsících došlo k poklesu LDL-c ze vstupní hodnoty 4,31 mmol/l na 2,25 mmol/l, a po 6 měsících terapie dokonce na 1,26 mmol/l.

Kazuistika 3

Protagonistou třetí kazuistiky byl 65letý pacient se smíšenou dyslipidémií ve vysokém kardiovaskulárním riziku s bohatou kardiovaskulární anamnézou (CMP, stav po proběhlé mozkové kmenové ischémii, stav po stentáži arteria mesenterica superior pro významnou stenózu, stav po PTA renální tepny, ICHDK s anamnézou PTA tepen dolních končetin) netolerující statiny (myopatie), ezetimib (GIT obtíže) ani PCSK9i evolokumab.

Muž byl indikovaný k terapii inklisiranem, přičemž po 3 měsících terapie u něj došlo k poklesu LDL-c ze vstupní hodnoty 5,30 mmol/l na 2,58 mmol/l a po 6 měsících terapie na 2,11 mmol/l.

Shrnutí

Ačkoliv ne u všech pacientů došlo k dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu (a to zejména z důvodu, že netolerovali léčbu statiny či ezetimibem), hladina LDL-c ve všech případech signifikantně poklesla, k čemuž přispělo právě podání inklisiranu. Je třeba vzít v potaz, že u takto rizikových nemocných je každý pokles LDL-c pozitivní zprávou a vede ke snížení celkových rizik. Navíc se léčba obešla bez výskytu jakýchkoliv nežádoucích účinků.

(holi)

Zdroje:
1. Haluzík M. Leqvio: již brzy v arzenálu internistů na léčbu dyslipidémie. XXIX. kongres České internistické společnosti ČLS JEP, Praha, 8. 11. 2022.
2. Rosolová H. Kazuistiky – inklisiran. XXIX. kongres České internistické společnosti ČLS JEP, Praha, 8. 11. 2022.
3. SPC Leqvio. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/leqvio-epar-product-information_cs.pdf